第一章　医学老年学（老年医学）概论

第一节　21世纪的人口老龄化

（一）划分人口老龄化社会的标准

社会老龄化，又称人口老龄化， 是以老年人口在总人口中所占百分比（老年人口系数）为依据进行衡量的。划分标准尚未完全统一，一般是指老年人口系数10%以上。社会老龄化的形成是十分复杂的，它是社会进步的标志，体现人类衰老的延迟，寿命的延长，死亡率和出生率的下降。评价一个国家或地区社会老龄化程度，应包括人口平均寿命、老年人口系数、年龄中位数（指以上和以下的人口各占一半的那个年龄）、长寿水平、老龄化指数等指标进行综合评价，才是相对客观的（这个标准规定：老年人口系数在70%以上，少年人口比例在30%以下，人口年龄中位数在30岁以上，属老年型）。

（二）老年人划分标准

1．年龄分类

（1）年代年龄：（历法年龄、时序年龄）：为出生后按日历计算的年龄，也叫实足年龄，是最常用的计算年龄的方法，简单，易掌握，也是不以人们意志为转移的客观记载。

（2）生物学年龄：（即生理学年龄）：这是根据正常人体生理学上和解剖学上发育状态所推算出来的年龄，表示个体组织结构和生理功能的实际衰老程度，可用来预计某一个体未来的健康状况，估计其寿命。

（3）心理年龄：是心理学“智力测验”中的术语，指根据标准化智力测验量表测得的结果来衡量人体的智力水平，把心理学年龄与年代年龄相对照，就能看出智力绝对水平的高低。

2．年龄划分标准

西方发达国家根据俾斯麦（Bismarck）规定的65岁为退休年龄并以此作为老年期的开始。1982年联合国老龄问题世界大会上提出以60岁为老年期的开始年龄，我国与此一致。最近世界卫生组织提出了新的年龄划分标准，规定：44岁以下人群为青年人；45-59岁的人群为中年人；60-74岁的人群称为老年人（老年前期或准老年期）；75岁以上的人群称为老年人；90岁以上的人群称为长寿老人。这个标准既考虑到发达国家，又考虑到发展中国家；既考虑了人类平均预期寿命不断延长的发展趋势，又考虑到人类健康水平日益提高的必然结果。

3．人类最高寿命的研究

古希腊科学家和哲学家亚里斯多德认为：“动物中凡生长期长的，寿命也长”，法国著名的生物学家巴丰指出，哺乳动物的寿命约为生长期的5-7倍，此即通常称的巴丰系数，或巴丰寿命系数。人的生长期为20-25年，因此预计寿命为100-175年。本世纪初，路比勒提出代谢率和个体大小寿命相关，认为个体大的哺乳动物比个体小的代谢率低而寿命长。弗里德洛尔则提出脑部发育与寿命密切相关，认为哺乳动物的头盖系数愈大，则寿命愈大，人类的头盖系数为0.7，寿命可达百年。20世纪60年代实验证明人体的成纤维细胞在体外分裂50次左右终止，其他许多学者重复实验也证实了这个结论，这50次左右即培养细胞的传代次数，并用大量实验资料提出细胞在体外培养的传代次数与所组成的机体的寿命长短有关，人的细胞传代次数是40-60次推算出人的最高寿命是110岁。

（三）21世纪老龄化社会将在全球诞生

据联合国估计，1950年全世界大约有60岁以上的老年人2.0亿，1975年上升到3.5亿，预计到2000年将增加至5.9亿，到2025年可达11亿。那时，全世界的老年人口将占总人口的13.7%，据分析，从1950到2025年全世界总人口将增加2倍多，从25亿上升到82亿，而老年人口却要增加4倍多，从2亿增加到11亿。

据报道自1985年法国成为世界上第一个老龄化社会的国家以来，至1992年全世界已先后进入老龄化社会的国家和地区已多达57个，其中欧洲除阿尔巴尼亚外，有27个，亚洲仅有日本、以色列、塞浦路斯、香港4个，美洲全部、非洲仅塞舌尔1个，我国是世界人口最多的国家，也是老年人口最多的国家，占世界老年人口的1/5，尤其近10多年来，老年人口系数不断上升，目前已达8.59%，预计到2000年时，将达到11%，进入老年型国家行列，2025年将上升到20%，成为超老年型国家。

我国第4次（1990）全国人口普查的老年型地区

地区 老年人口系数（%）
上海 13.96
浙江 10.44
北京 10.27
江苏 10.24
天津 10.21

人口老龄化的结果，势必对老年人本身，对家庭、社会及国家带来一系列新问题，因此，要积极地研究对策，建立健全具有中国特色的社会养老制度和老年医疗保险制度，加强老年学和老年医学研究，加强老年医疗保健康复工作与老年健康教育，做到老有所养，老有所医，老有所为，老有所学，老有所乐，使老年人健康长寿。

第一节　衰老学说

（一）定义衰老又称老化，分生理性衰老与病理性衰老两类，我们这里所指的是生理性衰老。是生物体自成熟期开始，随增龄发生的、渐进的、受遗传因素影响的、全身复杂的形态结构与生理功能不可逆的退行性变化，英文称为aging就含有“增龄”、“加龄”的意思。疾病或异常因素可引起病理性的衰老（Senility），使衰老现象提早出现。

（二）关于衰老的学说

①古代的衰老学说

（1）温热说：这种学说认为生命活动靠的是“温”和“热”在体内的流动，当“温、热”减少时，生命也就衰老了，还有人认为当机体的“温、热”逐渐减少时，体内的“湿”也随之逐渐减少，相反，“冷”和“干”则逐渐增加，从而引起衰老和死亡。

（2）“火”的学说：这种学说认为火是万物之源，生命的火是由呼吸产生的燃烧，当呼吸停止时就引起了死亡。

（3）“灯油耗竭说”劳伦斯认为生命是油灯的火焰，当灯油减少终至耗尽，人也就衰老而死亡。

以上古代看法一直持续至20世纪初期。

②近代对衰老机制的衰老认识

衰老机制的研究至20世纪40年代才进入生理、生化及形成，诸方面系统的研究。从目前来看对衰老机制的认识各不相同，有人统计已有200种，有人则认为是有多少老年学家就有多少学说，各执一见，但归纳起来，影响较为深远的学说有以下几种：

（1）程序衰老说，此说认为衰老同发育、生长及成熟相似，都是由某种遗传程序规定，按时表达出来的生命现象，好像有个“生物钟”支配着生命现象循序展开，实验证明这个“生物钟”在细胞核内，迹即核内DNA控制着个体的衰老程序。但DNA如何控制衰老尚无统一认识。近来又有实验证明衰老细胞的胞膜上存在某种DNA抑制因子，可抑制年轻的DNA合成。

（2）体细胞突变说，此说认为机体的体细胞可发生突变。（亦即基因的损伤）可能由于环境本底的辐射作用，或拟放射性媒质在体内的积累。支持此说的实验是接受电离辐射可缩短寿命。本说有待从现代分子遗传学角度进一步检验，但无法解释那些不受放射影响的人的寿命。

（3）错误成灾说：“奥格尔（Orgel）提出细胞在合成结构蛋白过程中完全有可能随机地发生错误，包括掺入氨基酸的种类或氨基酸的排列位置的错误”。如果出错在与信息传递有关的DNA或RNA聚合酶，则全产生有差错的DNA或RNA，由此会导致又一轮的合成错误。如果重复，导致错误按指数增加，造成灾难，使细胞乃至个体衰老、死亡。

（4）自由基说，哈曼（Harman）认为衰老过程源于自由基对细胞及组织的毒害。在生物代谢过程中自由基不断产生，其性质十分活跃，在体内很不稳定，易与体内蛋白质、脂肪等发生反应，生成蛋白质，脂质等物质的氧化物或过氧化物，从而失去原来的作用，对自身产生损害作用，导致衰老。

（5）交联学说布乔克斯汀（Bjoxksten）在20世纪60年代提出异常或过多的大分子交联是衰老的原因，他认为衰老是由于在蛋白质分子之间随机产生的鞣制作用架桥，细胞的酶无法将桥破坏，体内蛋白鞣制积累而导致衰老。所谓“鞣制”在化学上称作交联。在正常代谢过程中经常会出现交联现象，随着年龄增长交联起的作用也在变化，老年胶原纤维不溶性化学稳定性增加，僵硬度也增加，促使交联随加龄而增多的体内主要因素有自由基，体外有高温等。

（6）神经内分泌说，此说认为下丘脑、垂体、肾上腺有如机体的“生物钟”，是调节衰老过程的主要场所，神经元及有关激素的功能下降，导致或调控着全身功能退行性变化。

（7）免疫衰老说，此说认为随增龄机体免疫系统功能下降，如T淋巴细胞功能下降，导致机体对疾病感染的抵抗力减弱，而且免疫系统的可靠性也下降，如老年人自身免疫疾病增多。

（8）细胞之学说，晚近兴起的细胞凋亡学说认为，细胞凋亡即程序化细胞死亡（programeol cell death,PCD）是一种重要的生理想象，是一种重要生理学现象，是一个主动的、有控的、在调节机体细胞群数量上起和有丝分裂互补作用的过程，研究表现，细胞的衰老性死亡就是细胞凋亡，因此细胞凋亡与衰老密切相关，研究也表明，体内过量自由基的堆积与细胞凋亡率的上升有密切关系。

以上学说似有理，但对衰老却得不出共识，而且各有不能令人信服之处，说明人体衰老的复杂性。

（三）影响衰老的因素

1．遗传因素，研究表明，长寿老人都具有一种重要的遗传体质长寿体质，调查中发现长寿家庭与其后代子孙间的纵向关系可归纳为：多代连续长寿、隔代遗传和两代连续长寿三种模式。90年代以来纷纷报道人的1、4、7号染色体与X染色体各自存在着与衰老相关的基因。

2．环境因素世界上五大著名长寿地区（厄瓜多尔的伟尔卡斑巴，前苏联的高加索与达斯格坦、巴基斯坦的丰扎，中国的新疆地区和广西巴马县）的存在，本身就说明了人类的寿命与生活的环境因素有关，以上地区多集中在山区。但目前调查证明，一平原及大城市中也不乏百岁老人，说明人类的健康长寿受多种因素的影响。

3．心理因素积极的情绪和良好的心理状态是个体健康长寿的一个重要因素，心理变化会对生理变化产生重要的影响。

以上因素互相牵连，互相影响，任何一个因素都不是绝对的。健康的心理因素至关重要。同时也告诉我们，长寿是一个浩繁的系统工程，不能迷信长寿经和长寿药，不能忽视各个方面。

第二节　老年期生理变化及特征

（一）生理性衰老的主要表现

1．人体结构成分的衰老变化

（1）水分减少60岁以上老年人全身含水量男性为51.5%(正常为60%)，（细胞内含水量由42%降至35%），女性为42%-45.5%(正常为50%)，所以老年人用发汗退烧药要注意发生脱水。

（2）脂肪增多随着年龄的增长，新陈代谢逐渐减慢，耗热量逐渐降低，因而食入热量常高于耗消耗量，所余热量即转化为脂肪而储积，使脂肪组织的比例逐渐增加，身体逐渐肥胖。人体脂含量与水含量呈反比，脂肪含量与血总胆固醇含量呈平行关系，因此血脂随增龄而上升。

（3）细胞数减少，器官及体重减轻。细胞减少随增龄而渐加剧。75岁老人组织细胞减少约30%，由于老年人细胞萎缩，死亡及水分减少等，致使人体各器官重量和体重减轻，其中以肌肉、性腺、脾、肾等减重更为明显，细胞萎缩最明显的是肌肉，肌肉弹性降低、力量减弱、易疲劳。老年人肌腱、韧带萎缩僵硬，致使动作缓慢，反应迟钝。

（4）器官功能下降。主要表现在各器官的储备能力减少，适应能力降低和抵抗能力减退等。

2．老化性代谢（三大代谢平衡失调）

在代谢上，青年期的特点是进行性，同化性和合成性，而老年期的特点则是退行性、异化性和分解性，这种倾向通常在衰老症状出现前就已开始了。

（1）糖代谢的变化，老年人糖代谢功能下降，有患糖尿病的倾向。研究证明，50岁以上糖代谢异常者占16%，70岁以上异常者占25%。

（2）脂代谢的变化 随机体的老化，不饱和脂肪酸形成的脂质过氧化物易积聚，后者极易产生自由基，血清脂蛋白也是自由基的来源，随年龄的增长，血中脂质明显增加，易患高脂血症、动脉粥样硬化、高血压及脑血病。

（3）蛋白质代谢的变化蛋白质代谢的衰老变化是人体生理功能衰退的重要物质基础，随增龄血清白蛋白含量降低，总球蛋白增高，而且蛋白质分子可随增龄而形成大而不活跃的分子，蓄积于细胞中，致使细胞活力降低，功能下降。老年人蛋白质代谢分解大于合成，消化、吸收功能减退。随年龄的增长，各种蛋白质的量和质趋于降低。蛋白质轻度缺乏时，可出现易疲劳、体重减轻、抵抗力降低等症状。严重缺乏时则可引致营养不良性水肿、低蛋白血症及肝、肾功能降低等。但老年人长期过量的高蛋白饮食，可增加功能已减退的肝、肾等器官的负担。随增龄，在蛋白质合成过程中易发生翻译差错，导致细胞的衰老与死亡。

（4）无机物代谢的变化老年人细胞膜通透功能减退，离子交换能力低下，最显著的无机物异常代谢表现为骨关节性，尤以骨质疏松为甚。

3．适应能力的变化老年人对内外环境的改变的适应能力下降，体力活动时易心慌气短，活动后恢复时间延长。对冷、热适应能力减弱，夏季易中暑，冬季易感冒。一些年轻人很易应付的体、脑力劳动，老年人常难以负担。由于对体位适应能力减退，老年人血压波动大，老年人代谢能力低下，如经口或静脉注射葡萄糖负荷或静脉注射钙负荷。其高血糖或高血钙均持续时间较长，可见老年人的内环境稳定性较年青人低。

（二）各系统的生理性老化

1．皮肤系统的生理性老化 皮肤是保持身体正常生理活动的第一道防线，从面积和含量而论，皮肤是人体最大的器官。老年人皮肤的触痛、温觉减弱，表面的反应性减弱，对不良刺激的防御等功能降低，再生和愈合能力减弱，通常在40岁左右皮肤开始出现老化特征。

（1）毛、发改变，毛发失去光泽，头发脱落，眉毛、鼻毛变白脱落。

（2）皮肤，老年人皮肤因皮脂腺分泌减少而无泽易裂，搔痒，由于表面粗糙、松弛、弹性降低而出现皱纹、下眼睑肿胀，形成眼袋，皮肤毛细血管减少，变性，脆性增加易出血（老年性紫癜），随增龄，皮肤神经末梢的密度显著减少，致皮肤调温功能下降，感觉迟钝，脂褐素沉积形成老年斑。

2．感觉的生理性变化 随增龄、衰老机体的细胞数减少，组织器官发生退行性变致多种生理功能减退，如听力下降，视力减退、视野变小，嗅觉不灵，感觉迟钝，行动迟缓，步履蹒跚，对周围环境的适应能力降低易发生感染性疾病，因而人们会用“老态龙钟”“老气横秋”等形容词来形容老年人因衰老所表现出的缺乏朝气的表现。

3．呼吸系统的老化

（1）鼻鼻软骨弹性减低，粘膜及腺体萎缩，鼻腔对气流的过滤和加温功能减退或丧失，加重下位气道的负担，使整体气道防御功能下降。

（2）咽咽粘膜和淋巴细胞萎缩，易于引起上呼吸道感染。

（3）气管、支气管，支气管粘膜萎缩，弹性组织减少，纤维组织增生、粘膜下腺体和平滑肌萎缩，支气管软骨钙化，变硬、管腔扩张，小气道状细胞数量增多，分泌亢进，粘液潴留，气流阻力增加，易发生呼气性呼吸困难，常使小气道萎陷，闭合。由于管腔内分泌物排泄不畅，发生感染的机会增多，内径变大呈桶状。

（4）胸廓因肋骨、脊柱钙化而变硬，粘膜上皮及粘液腺退化，管腔扩张，前后径变大呈桶状。

（5）肺：肺泡壁变薄，泡腔扩大，弹性降低，肺组织重量减轻，呼吸肌萎缩，肺弹性回缩力降低，导致肺活量降低，残气量增多，咳嗽反射及纤毛运动功能退化，老年人咳嗽和反射机能减弱，使滞留在肺的分泌物和异物增多，易感染。

4．循环系统的老化

（1）心脏心脏增大，80岁左心室比30岁时增厚25%，心肌细胞纤维化，脂褐素沉积，胶原增多，淀粉样变，心肌的兴奋性、自律性、传导性均降低，心瓣膜退行性变和钙化，窦房结P细胞减少，纤维增多，房室结，房室束和和束支都有不同程度的纤维化，导致心脏传导障碍。

（2）血管随增龄，动脉内膜增厚，中层胶原纤维增加，造成大动脉扩张而屈曲，小动脉管腔变小，动脉粥样硬化，由于血管硬化，可扩张性小，易发生血压上升及体位性低血压。

5．消化系统的老化

（1）口腔牙龈萎缩，齿根外露，齿槽管被吸收，牙齿松动，牙釉质丧失，牙易磨损，过敏，舌和咬肌萎缩，咀嚼无力，碎食不良，食欲下降，唾液腺的分泌减少，加重下消化道负担。

（2）食管 肌肉萎缩，收缩力减弱，食管颤动变小，食物通过时间延长。

（3）胃胃粘膜及腺细胞萎缩、退化，胃液分泌减少，造成胃粘膜的机械损伤，粘液碳酸氢盐屏障的形成障碍，致胃粘膜易被胃酸和胃蛋白酶破坏，减低胃蛋白酶的消化作用和灭菌作用，促胰液素的释放降低，使胃粘膜糜烂、溃疡、出血、营养被夺，加之内因子分泌功能部分或全部丧失，失去吸收vitB12的能力，致巨幼红细胞性贫血和造血障碍，平滑肌的萎缩使胃蠕动减弱，排空延迟，是引发便秘的原因之一。

（4）肠、小肠绒毛增宽而短，平滑肌层变薄，收缩蠕动无力，吸收功能差，小肠分泌减少，各种消化酶水平下降，致小肠消化功能大大减退，结肠粘膜萎缩，肌层增厚，易产生憩室，肠蠕动缓慢无力，对水分的吸收无力，大肠充盈不足，不能引起扩张感觉等，造成便秘。

（5）肝肝细胞数减少变性结缔组织增加，易造成肝纤维化和硬化，肝功能减退，合成蛋白能力下降，肝介毒功能下降，易引起药物性肝损害，由于老年人消化吸收功能差，易引起蛋白质等营养缺乏，导致肝脂肪沉积。

（6）胆胆囊及胆管变厚、弹性减低，因含大量胆固醇，易发生胆囊炎、胆石症。

（7）胰胰腺萎缩，胰液分泌减少，酶量及活性下降，严重影响淀粉、蛋白、脂肪等消化，吸收、胰岛细胞变性，胰岛素分泌减少，对葡萄糖的耐量减退，增加了发生胰岛素依赖型糖尿病的危险。

6．泌尿系统老化

（1）肾肾重量减轻 间质纤维化增加，肾小球数量减少，且玻璃样变、硬化，基底膜增厚，肾小管细胞脂肪变性，弹性纤维增多，内膜增厚，透明变性，肾远端小管憩室数随增龄而增加，可扩大成肾囊肿。肾单位减少70岁以后可减少1/2-1/3。肾功能衰减，出现少尿、尿素，肌酐清除率下降，肾血流量减少，肾浓缩，稀释功能降低，肾小管分泌与吸收功能随增龄下降，肾小管内压增加，从而减少有效滤过，使肾小球滤过率进一步下降。肾调节酸碱平衡能力下降，肾的内分泌机能减退。

（2）输尿管肌层变薄，支配肌肉活动的神经减少，输尿管驰缩力降低，使泵入膀胱的速度变慢，且易反流。

（3）膀胱 膀胱肌肉萎缩，纤维组织增生，易发生憩室，膀胱缩小，容量减少，残余尿增多，75岁以上老年人残余尿可达100ml，随增龄膀胱括约肌萎缩，支配膀胱的植物神经系统功能障碍，致排尿反射减弱，缺乏随意控制能力，常出现尿频或尿意延迟，甚至尿失禁。

（4）尿道尿道肌萎缩纤维化变硬，括给肌松弛，尿流变慢，排尿无力，致较多残余尿，尿失禁，由于尿道腺体分泌减少。男性前列腺增生，前列腺液分泌减少，使尿道感染的发生率高。

7．神经精神系统的老化 随增龄脑组织萎缩，脑细胞数减少。一般认为，人出生后脑神经细胞即停止分裂，自20岁开始，每年丧失0.8%且随其种类，存在部位等的不同而选择性减少。60岁时大脑皮质神经和细胞数减少20%-25%，小脑皮质神经细胞减少25%。70岁以上老人神经细胞总数减少可达45%，脑室扩大，脑膜增厚，脂褐素沉积增多，障碍细胞的代谢，脑动脉硬化，血循环阻力增大，脑供血减少，耗氧量降低，致脑软化，约半数65岁以上的正常老人的脑部都可发现缺血性病灶。老年人脑多种神经递质的能力皆有所下降，导致老年人健忘，智力减退，注意力不集中，睡眠不佳，精神性格改变，动作迟缓，运动震颤，痴呆等，脑神经突触数量减少发生退行性变，神经传导速度减慢，导致老年人对外界事物反应迟钝，动作协调能力下降。随增龄植物神经变性，功能紊乱，导致体液循环，气体交换物质吸收与排泄，生长发育和繁殖等内脏器官的功能活动的平衡失调，老年人的触觉，本体觉、视、听觉的敏锐性均下降，味、嗅觉的阈值明显升高，向中枢的传导信号明显减少，从而使老年人的劳动能力下降。只能从事节律较慢的活动和较轻的工作。老年人独特的心理特征：1、老年人的记忆，特别是近记忆减退明显，对新鲜事物不敏感，想象力衰退；2、情绪易波动，特别是对亲友的生离死别，丧偶等会使他们情绪抑郁，对生活失去兴趣，加之体弱多病，离退休生活习惯的骤然改变都可使其产生自卑、无用、老朽感，患上抑郁症，万念俱灰，个别人还会产生自杀的念头。3、性格改变，人到老年，精神活动由倾向外界事物的变化，渐转为“内向”的趋势，留恋往事，固守旧的习惯，自我封闭，可以一改以往性格，判若两人。这与大脑皮层额叶先退化有关。4、行为改变。由于大脑皮层的衰变，受皮层控制的皮层下部的本能活动占优势，因此部分老年人会出现一些如儿童的行为。

8、内分泌系统的老化

（1）下丘脑下丘脑是体内植物神经中枢。一些学者认为“老化钟”位于下丘脑，其功能衰退，使各种促激素释放激素分泌减少或作用减低，接受下丘脑调节的垂体及下属靶腺的功能也随之发生全面减退，从而引起衰老的发生与发展。随增龄，下丘脑的受体数减少，对糖皮质激素和血糖的反应均减弱。对负反馈抑制的阈值升高。

（2）垂体 随增龄垂体纤维组织和铁沉积增多，下丘脑——垂体轴的反馈受体敏感性降低。

（3）甲状腺老年人甲状腺重量减轻，滤泡变小，同化碘的能力减弱，T3水平降低，血清抗甲状腺自身抗体增高，甲状腺在外周组织的降解率降低，垂体前叶促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激的反应性亦降低。

（4）甲状旁腺老年人的甲状旁腺细胞减少，结缔组织和脂肪细胞增厚，血管狭窄，PTH（甲状腺素）的活性下降，Ca2+转运减慢，血清总钙和离子钙均比年轻人低。老年妇女由于缺乏能抑制PTH的雌激素，可引起骨代谢障碍。

（5）肾上腺老年人肾上腺的皮、髓质细胞均减少，不论性别，随增龄肾上腺皮质的雄激素分泌皆直线下降，使老年人保持内环境稳定的能力与应激能力降低。

（6）性腺男性50岁以上，其睾丸间质细胞的睾丸酮分泌下降，受体数目减少，或其敏感性降低，致使性功能渐减退，女性35-40岁雌激素急剧减少，60岁降到最低水平，60岁以后稳定于低水平。

（7）胰腺随增龄胰岛功能减退，胰岛素分泌减少，细胞膜上胰岛素受体减少和对胰岛素的敏感性降低，致65岁以上老人43%糖耐量降低糖尿病发生率高。

（8）松果体有付垂体之称，老年人垂体产生的胺类和肽类激素减少，使其调节功能减退，下丘脑敏感阈值升高，对应激反应延缓。

9．免疫系统的老化

随增龄，人体免疫功能与机体衰老呈平行下降。

（1）胸腺老年期胸腺明显萎缩，血中胸腺素浓度下降，使T细胞分化、成熟和功能表达均相应极度降低。

（2）T细胞在抗原刺激下转化为致敏淋巴细胞的能力明显减弱，对外来抗原的反应减弱。

（3）β细胞β淋巴细胞对抗原刺激的应答随增龄而下降，抗原和抗体间的亲和力下降；需要T细胞协助的体外免疫应答也随增龄而下降。

（4）自身免疫老年人自身免疫功能大大增加，免疫细胞的识别能力随增龄而减弱。除攻击外来病原体外，还攻击自身组织，引起机体衰老死亡。

10．运动系统的老化

（1）骨老化骨老化的总特征是骨质吸收超过骨质形成。抽皮质变薄，髓质增宽，胶质减少或消失，骨内水分增多，碳酸钙减少，骨密度减低，骨质疏松，脆性增加，易发生骨折、肋软骨钙化、易断、老年人骨质畸形，越活越矮。

（2）关节老化老年人，关节软骨含水量和亲水性粘多糖减少，软骨素亦减少，关节囊滑膜沉积磷灰石钙盐或焦磷酸盐而僵硬，滑膜萎缩，变薄，基质减少，液体分泌减少，关节软骨、滑膜钙化、纤维化失去弹性，血管硬化，供血不足，加重变性，韧带、腱膜、关节素纤维化而僵硬，使关节活动受到严重影响，引起疼痛，骨质增生形成骨刺。

（3）肌肉老化随增龄肌细胞水分减少，脂褐素沉积增多，肌纤维变细，重量减轻，肌肉韧带萎缩，耗氧量减少，肌力减低，易疲劳，加之脊髓和大脑功能衰退，活动减少，反应迟钝，苯拙。

第四节　老年学与医学老年学

老年学由老年医学（或医学老年学）、老年生物学、老年心理学及老年社会学四大分支学科构成，老年医学是临床医学中的一个新的分支学科，它不只研究老年病，而且涉及人类衰老的基础理论研究以及老年医学教育的研究，因此用“医学老年学”更为合适。

（一）医学老年学的发展史

早在13世纪培根（R.Bocon）科学地研究了老年人的疾病，发表了《延年益寿与保持青春》一书，此后，对老年病的研究进展缓慢。直至1909年纳歇尔（Nascher）才对生命晚期疾病的医疗原则进行了专门的论述，强调了社会因素对老年病的影响，并首倡用Geriatrics’(老年医学或老年病学)，我国自60年代始有少数学者研究，近20年发展迅速，中华医学会已在1981年建立了老年医学学会。

（二）医学老年学的任务

1．基础医学：基础医学研究衰老的机理、探索延缓衰老的方法以及老年期特殊疾病的病因和发病机制。国际上已从器官水平，整体水平研究多年，但成果寥寥。目前已开始从细胞水平和分子水平进行基本原理的探讨。近年又因引入了分子生物学技术，使衰老医学生物学突飞猛进。老年医学实验家们面临的许多挑战中最为根本的一个是如何确定衰老发生的病理生理学过程同步现象的调控机制在种系上的特性，这种特性导致不同种系间衰老速度的差别。

2．流行病学通过调查研究，了解老年人的常见病、多发病和致残、致死的原因，以及促进长寿的有关因素，为开展老年病防治提供依据。

3、预防医学研究如何预防老年人的常见病与多发病，如何保护病残老人的机能，建立预防老年病及抗衰老的手段。

4．建立良好的保障生命质量的环境环境因素应是广义的，包括老年人的情绪、生活、锻炼、营养、防治疾病，对外界环境具有良好的适应能力等等。

5．开展保健知识的宣传教育，传播康复医疗及护理技术。

总之，医学老年学的方向应是开展各种实验和医疗工作来提高人类生命的质量，使“老而不衰”，争取老年人活过百岁，充分享受大自然赐于人类的预期寿命：115-120岁。随着社会的进步，人口老龄化已是大势所趋医学老年学必将为医学领域的一个重要分支。

1995年中华医学会老年医学学会对健康老年人标准又提出了新的建议10条（1982年曾提出标准5条）。

1．躯干无明显畸形，无明显驼背等不良体型，骨关节活动基本正常；

2．神经系统无偏瘫、老年性痴呆及其他神经系统疾病、神经系统检查基本正常；

3．心脏基本正常，无高血压、冠心病（心绞痛、冠状动脉供血不足、陈旧性心肌梗死等）；

4.无慢性肺部疾病，无明显肺功能不全；

5．无肝肾疾病，内分泌代谢疾病、恶性肿瘤及影响生活功能的严重器质性疾病；

6．有一定的视听功能；

7．无精神障碍，性格健全，情绪稳定；

8．能恰当地对待家庭和社会人际关系；

9．能适应环境，具有一定的社会交往能力；

10．具有一定的学习、记忆能力。

（三）老年期疾病的特点

老年病指60岁以上老人患的疾病，不是老年人特有。

①症状及体征不典型老年人感受性降低，加之常常并发多种疾病，因而使患病后症状及体征不典型，容易漏、误诊，如老年人肺炎常无症状；或仅表现食欲差、全身无力、脱水；或突然意识障碍，而无呼吸系症状，因此要重视客观检查，尤其体温、脉搏、血压及意识的观察极为重要。

②多病性指同一老人常有两种以上疾病同时存在。如不少老人患高血压动脉粥样硬化，同时又患慢性支气管炎，肺气肿或兼有肾功能损害这就使得症状不典型，造成诊断和鉴别诊断的困难，需引起警惕。

③发病快病程短。由于老年人脏器储备功能低下，一旦应激，病情迅速恶化。

④易有意识障碍，这与老年人脑血管硬化。血压改变、感染、毒血症和电介质紊乱等有关。

⑤易引起水电解紊乱老年人脑呈萎缩状态，口渴中枢敏感性降低，饮水不多，因而轻微的原因即可引起水电平衡紊乱，应注意观察舌象，皮肤弹性以及尿量。

⑥易发生全身衰竭。

⑦易发生后遗症的并发症如长期卧床可以引起坠积性肺炎、便秘、肌肉萎缩、体位低血压、肢体挛缩，骨质疏松，褥疮等。

⑧病理心理学特点近几十年国内外研究表明，冠心病与A型行为类型有关。如脑血管病患者的心理特点为记忆障碍明显高于健康人，词语不流畅，反应时间减慢。语言障碍显著，说明性格因素与某些老年病有关。

第二章　衰老与抗衰老研究进展

第一节　衰老机理的学说

近几十年来，随着现代遗传学、分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等边缘学科的飞速发展，人们对衰老的机理有了深层次的认识，在大量实验证据的基础上提出了许多新的学说。下面，就几个有代表性的并被广泛接受的学说作一简要介绍。

一、遗传程序学说

遗传程序学说（genetic program theory）认为每一种物种本身固有其遗传基因上的衰老程序。该程序何时启动、如何被基因组控制？对此曾提出如下几个假说。

（一）修饰基因假说

修饰基因假说（modifier genes theory）认为存在一种修饰基因，它在动物性成熟以前可以抑制对染色体的任何有害作用，而随着年龄的增长该基因的抑制作用就逐渐丧失。

（二）密码子限制假说

密码子限制假说（codon restriction theory）认为在机体一定时期合成某一种成分的基因密码被抑制导致某一成分的减少以至缺失。

（三）重复利用基因枯竭假说

真核生物基因组有许多重复序列，这种高度重复并保守的序列预示其基因产物执行某种重要的生理功能。重复基因利用枯竭假说认为某一基因序列破坏或抑制时，则由重复序列中另一个相同基因序列来接替，当这种重复序列被耗竭时则该基因产物就缺失了。

（四）DNA分子修复能力下降假说

DNA分子具有很强的自我修复能力，这是保证个体稳定遗传并健康发育成长的必要条件。DNA分子修复能力下降假说认为这个修复能力的下降是衰老的一个途径。

二、差错灾难学说

蛋白质合成过程中的DNA复制、转录都可能产生差错，它不同于变异。多掺入或少掺入一个核苷酸、或者以另一种核苷酸替代了该位点原有核苷酸。正常情况下这些差错可由修复机制（外切酶）来修复，但这种差错也可能发生在参与这种修复机制的酶类而使该修复机制修复能力降低或丧失，这种差错在体内的累积可导致衰老。

三、交联学说

交联学说（cross linkage theorr）认为体内甲醛、自由基（free radicals）等物质可以引起体内DNA分子双链间、蛋白胶原纤维间等大分子间的交联。DNA双链的交联可在DNA解链时形成“Y”形结构，使转录不能顺利进行。胶原纤维间的交联可使纤维结缔组织在正常交联的基础上过度交联，从而使对小分子物质的通透性降低，可能与结缔组织变性有关，从而影响了结缔组织的张力及韧性。故这种交联可能引起各种不良后果而导致衰老，其与衰老的确切关系尚等进一步证实。有关自由基与衰老的关系目前仍在活跃研究中。四、体细胞突变学说

突变与变异是两个截然不同的概念。变异一般是指物种在漫长的自然选择压力下，由于“适者生存”的原则而使自身遗传基因发生的某些有益于自身完善于生存环境而生存、发展的变化。突变则是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。就人体而言，突变一般是对人体十分有害的。

突变可以分为3大类型：点突变（point mutation）、染色体突变(chromosomal mutation)和基因组突变(genomic mutation)。其中以点突变最为常见和重要，包括转换(transition)、颠换（transversion）、插入(insertion)和缺失(deletion)几种类型，前两种属于碱基置换(basesubstitution)，后两种属于移码突变(frame shift mutation) 。

五、体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。

但是，随后有些学者以纯系品种和非纯系品种果蝇、二倍体和单倍体黄峰所做的诱发突变对比研究以及以哺乳动物进行的染色体研究却在许多情况下不一定出现衰老性结果。所以，体细胞突变与衰老的确切关系尚有待进一步研究。

六、脂褐素累积学说

脂褐素（lipofuscin）可能由溶酶体、线粒体等细胞器中的铜发生的脂质过氧化产生。所以，脂褐素与体内氧自由基生成有关。过度加剧的脂质过氧化反应产生过量的脂褐素，从而出现脂褐素沉着。脂褐素可在神经、肌肉等组织器官系统广泛沉着，关于这种沉着对细胞是否具有危害作用尚存在争议，但是，大多数学者认为这种沉着对机体是相当有害的，是机体衰老的原因之一。

七、内分泌功能减退学说

内分泌系统对机体的重要性显而易见。但随着年龄的增加，机体靶组织对某些激素或活性物质的反应性发生改变或明显降低（如受体表达的的降低）。耐用内分泌系统合成功能以及分泌、调节功能等都发生某些衰老性改变，这些因素促使机体整个内分泌系统功能的紊乱和减退，从而加速了机体衰老过程。其中，神经-内分泌系统的影响尤为突出。

第二节　衰老机理研究进展

第一节叙述了曾经提出的一些衰老机理学说，其中许多学说如DNA损伤学说、交联学说、差错灾难学说等已被广泛接受，目前仍在研究之中。本节拟就目前研究比较活跃的、对衰老机制具有本源性解释的衰老机理研究领域作一简要介绍。

一、自由基与衰老

人们在40多年前（1956）年就开始注意到自由基与机体衰老的关系了。但对其进行比较深入的研究则是近些年的事情。

机体内绝大多数分子是由氢原子（H）和其它基因（以R表示）组成的，常常可以发生R与H的解离，形成各带一个电子的“R·”与“H·”，称为自由基（freeradicals）。生物体内常见的自由基有：氧离子自由基（·O-2）、羟自由基（·OH）、过氧化羟基自由基（·OH2）、氢自由基（H·）、有机自由基（R·）、烷氧基自由基（RO·）、有机过氧自由基（ROO·）、脂质自由基（L·）、氧化脂质自由基（L-O·）以及过氧化脂质自由基（L-O-O·）等。自由基性质活泼，极不稳定，容易与其它物质反应生成新的自由基，因而往往都有连锁反应。自由基的连锁反应一旦开始，所产生的新的自由基就进一步与基质发生反应，从而导致基质的大量消耗及多种自由基产物的生成。其中基中以·O-2和·OH等活性氧簇（reactiveoxygen species,ROS）最受人触目。

·O-2和·OH是最活泼也最具危害性的自由基，它们可与其邻近的任何生物分子反应。研究表明，许多物种·O-2的产生速率与其衰老密切相关，那些·OH和·O-2产生速率低而·OH和·O-2清除机制完备的有机体存活时间明显较长（Poeggeler等，1993）。H2O2是极易产生·OH的物质，体外以紫外线（254nm）照射H2O2立即可产生·OH，只是半衰期极短难以测定。利用二甲基吡啶氮氧化物（DMPO）可与·OH反应生成稳定DMPO-·OH加合物这一特性，可用顺磁共振和高效液相色谱分析共同测定·OH水平。

单线态氧（1O2）也是很活泼的自由基，它由三线态氧（3O2）被激发产生。1O2极易氧化还原生成·O12自由基发挥损害作用。1O2本身也具有很大损害作用，光敏染料产生的1O2可引起小脑颗粒细胞的线粒体损伤和DNA链断裂、肌酸激酶的活性抑制，导致神经细胞的能量代谢障碍和死亡。某些老年性的动物失调可能与此有关。

适量自由基对于抗局部感染等具有一定作用，但过量自由基则对于不饱和脂肪酸、蛋白质分子、核酸分子、细胞外可溶性成分以及细胞膜等具有十分有害的破坏性作用。机体内从一开始就时刻在产生着自由基。但同时又具有有效的自由基清除系统，维持体内自由基的正常水平，但是，随着年龄的增长，这种平衡会发生改变。

最近的研究表明，体内自由基的产生与脑神经递质有关。兴奋性神经递质如谷氨酸的释放可以打开N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体伴随的钙离子通道，引起Ca2-内流，若体内谷氨酸浓度过高，Ca2-过度内流，则会触发·OH和·O-2的过量产生，引起神经损伤甚至死亡（Peruche等，1993）。

大量试验资料已经证明，各种感染，炎症以及其它细胞因子如干扰素（IFN）等都可使体内肿瘤坏死因子（TNF）水平增高，而过量的TNF又使大量的吞噬细胞活化而加强吞噬作用，这可使吞噬细胞过量发生呼吸爆发（burst）而释放过量自由基，使组织局部及血浆自由基水平过量提高而对机体产生大量自由基而使关节腔内润滑液中具有润滑作用的粘多糖发生氧化降解而失去润滑作用，这是风湿性关节炎发生的重要机制之一。又如过量自由基在血液中的堆积可使细胞严重受损，严重影响细胞变形能力（erythrocyte diformability）使其变硬，加之其表面变粗糙使粘性增加，所以在通过毛细血管时易于被堵形成微栓塞（micro-plugs）(侯颖春等，1994；1995)。这可能是某些老年性心、脑血管疾病的重要发病机制之一。

体内产生的自由基极易侵害细胞脂中的不饱和脂肪酸，形成脂质自由基，引起脂质过氧化反应。细胞膜中由磷脂酰基链和胆固醇组成的区域在细胞中极性最小，溶解有高浓度的氧，这更有利于脂质过氧化反应的进行。脂质过氧化反应对生物膜内类脂结构破坏性极大，反应中产生的自由基可以不加区别地与细胞中其它物质如蛋白质和核酸作用，造成酶、染色体DNA分子功能或结构的破坏。过氧化脂质反应的产物丙二醛（MDA）又可通过蛋白质一级氨基基团反应与蛋白质交联，造成细胞功能的破坏以至死亡。衰老相关疾病的发生及药物、毒物引起的机体损伤与此机制密切相关。基于这个原理，利用外源性毒物如百草枯、H2O2、Kainate、细菌脂多糖等造成自由基损伤的动物模型，利用这些模型可进行一系列自由基与衰老、疾病以及抗自由基药物方面的研究。

自由基对蛋白质的不利影响是其对人体危害的最重要方面，这可从两个方面去理解：首先是自由基直接对蛋白质的氧化破坏和引起的交联变性，这是衰老形成的重要原因之一。对蛋白质直接破坏的后果主要有：（1）可使酶蛋白失活成为另一种催化错误反应的酶；（2）出现某些具有异质性的蛋白质，从而引起自身免疫反应的靶子；（3）自由基可使结缔组织结构蛋白发生广泛交联，使其理、化性质发生改变，导致血液和组织间的交换减少，使其中的器官组织加速衰老退化。同时这些变性结缔组织原有的功能也部分甚至全部丧失了。自由基对蛋白质不利影响的第二个方面是对核酸的氧化和交联，使DNA发生断裂、突变以及对热的稳定性发生改变等，从而严重影响了蛋白质遗传信息的正常转录、翻译过程，使蛋白质表达量降低甚至消失，或者产生突变蛋白质。这种影响反映在酶蛋白和激素、免疫活性物质等重要蛋白质时其影响范围就更大，后果就更严重。而蛋白质合成减少是老年性记忆力减退、智力障碍以及肌肉萎缩等表现的重要原因之一。总之自由基对蛋白质的影响涉及面很广，后果严重而复杂，乃是自由基与衰老联系的重要纽带。

随年龄的增长，人体内自由基水平呈增长趋势，同时自由基清除机制却呈退化趋势，结果造成体内自由基大量积聚。所以自由基对机体健康的危害作用渐趋严重，引发了机体多种生理功能的障碍，促进了多种老年疾病（如动脉粥样硬化、心脑血管疾病、脑神经细胞变性、糖尿病以及肿瘤等）的发生、发展，导致机体的衰老，直至死亡。

在整个衰老过程中，自由基引起大量的细胞衰老、死亡，近年来已有大量资料表明这些细胞的衰老、死亡许多属于自由基引发的细胞凋亡（apoptosis）。

二、细胞凋亡与衰老

死亡是生命过程中的一个组成部分，机体死亡归根结底是细胞的死亡，而细胞的死亡有两种不同的方式，即坏死（necrosis）和凋亡。细胞凋亡即程序化细胞死亡（programed celledath,PCD），它有别于细胞坏死，因为细胞凋亡是一种重要的生理学现象，它是一个主动的、有控的、在调节机体细胞群数量上起和有丝分裂互补作用的过程。细胞的衰老性死亡就是细胞凋亡。不容置疑，细胞凋亡与衰老密切相关，它就是机体衰老过程中具体到细胞水平的体现。问题是衰老过程中细胞凋亡是如何被启动和调控的？这才是亟待探讨的课题。

许多研究资料已经表明，体内过量自由基特别是ROS的堆积与细胞凋亡率的上升具有密切关系，这可能是自由基之所以与衰老的老年退行性疾病关系十分密切的主要机理。自由基特别是ROS主要多产于那些具有重要功能、高度活动并有高耗氧量的组织细胞，如脑细胞、神经细胞、心肌细胞以及具有内分泌功能的腺体细胞等，结果可使这些细胞局部的自由基水平远高于其它组织细胞局部，使前文已述及的那些自由基对机体的有害作用机理特别是对核酸的蛋白质的损伤机理高度启动，结果使这些组织细胞调亡率增高。ROS之所以在这些组织细胞局部堆积与ROS的下列产生机理有关：（1）这些组织高度活跃的需氧代谢使其线粒体呼吸链消耗氧的产物量很高；（2）过氧化物酶体产生大量过氧化氢产物；（3）激活的吞噬细胞“呼吸爆发”（burst）产生大量ROS；（4）细胞色素P450酶的诱导。

抗氧化剂的缺乏使ROS 等自由基的水平更高，导致细胞内DNA、蛋白质、脂膜等的损伤，诱导细胞凋亡。许多实验发现多种细胞系暴露于低剂量H2O2（10-100μmol/L）时可发生细胞凋亡，有人以低于10μmol/L的H2O2处理胸腺细胞10分钟即发生胸腺细胞的普遍凋亡，并随H2O2剂量的增加其调亡率也明显增加。

自由基也是许多生物活性物质如细胞因子TNF、IFN、GM-CSF（粒细胞、巨噬细胞克隆刺激因子）以及IL（白细胞介素）等作用过程中引起细胞凋亡的介导物。

但是，过量自由基引起细胞凋亡的分子机理的诸多环节仍需研究。

除自由基外，各种其它病理性刺激都可激发细胞凋亡的启动，如辐射、有害物质、DNA突变以及内环境的许多变化等等。但这些因素启动细胞凋亡的具体分子机制尚有待进一步研究。

细胞凋亡时最突出的特征是细胞DNA的有控裂解，这种裂解是一种钙镁依赖性核酸内切酶被激活后对细胞DNA在核小体与核小体之间的不断地切断，结果产生若干大小不等的寡核苷酸片段，电泳时形成所谓的“梯形电泳谱带群”。有许多研究资料显示这种有控裂解程序的启动与“细胞凋亡相关基因”有关。

毫无疑问，凋亡信号是通过一系列细胞信号传导系统而被细胞接受的，它与细胞增殖信号交错形成复杂的网络，最终结局还需调节系统的调节。许多研究结果已经表明，原癌基因c-myc和c-fos的表达对于细胞凋亡的启动可能是必需的。有研究结果显示，c-myc的高表达可同时刺激细胞分裂和调亡，但向何种趋势发展尚取决于是否存在其它关键性生长刺激物，如果存在，c-myc即发挥原癌基因的作用而使细胞加速繁殖，反之，则启动细胞凋亡程序。作为调控系统的一员，细胞中也存在抑制凋亡的原癌基因如bcl-2,它只抑制细胞凋亡但不象c-myc和c-fos那样可以刺激细胞增殖。研究发现bcl-2多位于细胞内氧自由基产生较多的位置如线粒体、内质网和核膜等，这与细胞的抗氧化自我保护不无关系。已经发现bcl-2抑制细胞凋亡可以是由于它编码的26Kda蛋白，该蛋白可以强有力的抑制副射、激素、细胞因子以及抗体等对细胞凋亡的启动作用，这表明其可能阻止多种凋亡途径中的某个共同环节。P53是研究相关多的一个肿瘤抑制基因，对P53的诱导表达可以提高细胞凋亡率（如肿瘤细胞凋亡率）。总之，以上基因在凋亡控制作用中起不同作用，其对机体利弊因场所和作用对象不同而异，但就正常体细胞的凋亡来讲，它们和衰老与抗衰老紧密地联系在一起，这些联系的许多机制还需进一步研究。

三、线粒体NDA突变与衰老及退行性疾病

人类线粒体DNA（mtDNA）全长16569bp，为一闭合环状双链（轻链和重链，都有编码功能）超螺旋DNA，存在于线粒体基质中。人体不同类型细胞含线粒体数不同，有的含数百个甚至上千个，有的则不含线粒体如成熟红细胞。每个线粒体中有2-10个mtDNA分子，mtDNA基因组含有编码两种rRNA(12S和16S)、22种tRNA及细胞氧化磷酸化有关的13条多肽链（细胞色素B和C、氧化酶I、Ⅱ、Ⅲ亚单位、ATP3亚单位6和8两部分以及呼吸链NADH脱氢酶的7个亚单位即ND1-ND6以及ND4L）的原因。

MtDNA的内共生来源、胞体定位以及多拷贝等特点使其具有独特的遗传学特性；半自主自制、母系遗传、数量遗传性状（即异质体和阈值效应）。异质体是指在一个细胞内同时存在正常的与突变的两种mtDNA；阈值效应则指只有突变型mtDNA数目达到一定限度地，才足以引起器官或组织的功能异常，这一限度即为阈值。

与核DNA（nDAN）相比，mtDNA的特殊性有：（1）mtDNA裸露无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统，因此其突变率远高于nDNA（约为其10～100倍）并且在细胞内不断积累；（2）mtDNA具有极其经济的基因排列，既无内含子又有部分区域基因重复使用，因此任何突变都可能成为造成重要功能缺陷的病理性突变，但由于其异质性，突变型和正常型mtDNA拷贝数比值需达到一定阈值时才导致出现异常临床症状、体征。

近年来，mtDNA突变相关疾病不断地发现，但突变类型大致可分为碱基替换突变和重组突变两种。如果从突变的细胞系来看又可分为生殖细胞系突变和体细胞系突变。

1．生殖细胞系突变

mtDNA主要为母系遗传，所以，这里的生殖细胞系突变主要指女性生殖细胞系突变，任何可能发生的mtDNA突变均可涉及人类女性生殖细胞系，其中以碱基替换突变最为常见。

生殖细胞内mtDNA发生突变后出现下述过程：当生殖细胞内mtDNA发生突变时，可造成细胞内突变型与野生型mtDNA同时存在（即异质体），随后，突变型与野生型mtDNA通过减数分裂和有丝分裂随机分布到子代细胞中，结果细胞中突变型与野生型mtDNA的比例发生随机增减（称为遗传漂变），最后，再分裂的子代细胞有朝着全部为突变型或全部为野生型mtDNA（即同质体）的方向发展的趋势，这一过程称为“复制分离”。

随着复制分离和遗传漂变的发生，一些mtDNA中“中性突变”（对机体无害也无益、选择作用不明显的突变）可以建立起同质体而以一定频率保留于人群中，形成mtDNA某些区段的多态性。与之相反，重度有害突变因复制分离造成的同质体个体发病早，极易随自然选择而消除，很少成活下去，所以多数重度有害突变无法建立起同质体，其发病者多为新出现的异质体表型，介于上述二者之间的为轻度有害突变，它对繁殖后代影响不很严重，可在人群中建立起低频度多态性，但这些个体因具有氧化磷酸化（OSPHOS）能力的缺陷而过早发生退行性疾病。

近年来研究已经发现某些疾病与mtDNA碱基替换突变有关。如Lerbe氏遗传性视神经病（Lerbe’s hereditary opticneuropathy）是mtDNA第11778位G转为A面使NADH脱氢酶第四亚单位ND4的第340位精氨酸残基被组氨酸残基取代，还有多个位点的突变对本病的发生起作用。又如线粒体脑肌病（mitochondrial mypathy,encephalopathy）伴高乳酸血症（lcticacidosis）和卒中样发作（stroke-like episodes）患者和成年型糖尿病伴耳聋患者，其mtDNA发生tRNALeu基因第3242位A→G替换突变。

2．体细胞系突变

体细胞系mtDNA突变与氧自由基损伤关系密切。呼吸链反应（呼吸爆发）是产生氧自由基的重要来源，线粒体正是这一过程的重要场所，而且mtDNA缺乏修复能力，所以，mtDNA很易被自由基损伤并不断积累。年龄相关的体细胞mtDNa 突变的积累与随增龄而出现的OXPHOS能力下降密切相关。

体细胞系mtDNA突变即可能是碱基替换突变也可能是重组突变，重组突变又以片段缺失最为多见，缺失片段的长度及占总mtDNA的量决定了其产生影响的大小。近年来发现的mtDNA缺失类型已有十几种，不同的缺失类型有不同的组织特异性，其中骨骼肌、脑、心肌等是发生缺失较多的组织。有资料表明，mtDNA缺失突变引起的疾病常常是散发的，无家族史的，发病率随年龄而增加，这从反面说明了mtDNA缺失突变多为体细胞突变。

体细胞系mtDNA突变与生殖细胞系mtDNA突变所产生的生理效应相加，如被遗传的有缺陷的mtDNA越少，则引起发病所需体细胞mtDNA的损伤就越多，由此引起有关的器官衰竭所要求的mtDNA损伤积累需要的时间也越长；反之亦然。也就是说，年龄相关的mtDNA突变的积累所致的分裂后组织的OXPHOS功能的渐进性丧失会增加遗传缺陷所造成的OXPHOS缺陷，这可能是造成某些线粒体疾病晚发病及渐进性加重的原因之一。

（二）mtDNA突变与衰老及与年龄相关的退行性疾病的关系

体细胞系mtDNA突变的积累与人类组织器官（脑、心肌、骨骼肌、皮肤、肝、卵母细胞及精子等）衰老、机体衰老及许多老年性退行性疾病密切相关，Wallace等发现，40多岁的正常人的心脏及脑有5kb、7.4kb片段缺失，缺失频率随增龄而增加。许多资料证明，mtDNA突变随增龄而积累，机体寿命与基础代谢率呈反比而与氧自由基清除率呈正比。这均说明随增龄而OXPHOS功能的下降可能是mtDNA氧化损伤积累的结果。

1．MtDNA突变与老年心血管疾病

在心血管疾病方面，已经发现扩张性心肌病和肥厚性心肌病均存在mtDNA片段缺失和点突变，有的甚至可见多个片段缺失，缺失常位于ATPase6和D环区的7.4kb片段缺失。研究提示mtDNA突变与衰老、心肌缺血、老年心衰及“老年心脏”等老年性心脏疾病的发生有关，主要是mtDNA片段的缺失。衰老心肌中mtDNA片段缺失和OXPHOS中酶活性下降可能导致自由基介导的脂类过氧化反应加速，这可能是形成动脉粥样硬化斑块的原因之一。

2．MtDNA突变与老年中枢神经系统的退行性改变及疾病

中枢神经系统的退行性改变及疾病是老年人的常见疾病。研究资料提示Parkinson病（PD）、Alzheimer病(AD)和Huntington病（HD）是中枢神经系统与OXPHOS缺陷关系最为密切的几种退行性疾病，均有不同程度的mtDNA突变。

PD是一组以运动失调为主的临床综合症，其黑质纹状体内多巴胺神经元变性是主要病理特征。研究发现PD患者脑细胞呼吸链复合物I活性下降，黑质尤为明显，其复合物I的mtDNA编码亚单位减少。患者mtDNA有5.0kb片段缺失，发生率约为对照组的10倍，而且，不论患者的脑组织还是肌组织其约粒体均存在异质体，这提示当缺失型mtDNA数量超过一定阈值时才会发症。

AD是一类以渐进性痴呆和脑皮质萎缩为主要特征的老年性疾病。许多研究曾集中于β-淀粉样前体蛋白的基因突变与β-淀粉样前体蛋白成份的异常，但这类病例只占患者的很少一部分。目前的研究表明mtDNAT突变和OXPHOS缺陷可能是该病的一个重要原因。Parker等（1992）发现6例AD患者中5例存在复合物IV的OXPHOS缺陷。也有研究发现AD患者脑新皮质匀浆中存在OXPHOS偶联缺陷并有mtDNA点突变及缺失突变，因此，AD的发展在某种程度上与mtDNA突变及OXPHOS缺陷有关，其中包括触小体的退行性变。

HD是以成年期发病的运动失调和渐进性痴呆为主要特征的常染色体显性遗传病，病理特点是基底神经节的退行性变。在HD患者脑中发现豆状而非皮质中复合物IV的缺陷，血小板线粒体有复合物I的缺陷。HD表现一定的母系遗传化倾向。这些资料表明，HD的发生、发展可能与mtDNA突变有关。

3．MtDNA突变与非胰岛素依赖型糖尿病

非胰岛素依赖型糖尿病是一种年龄相关性疾病，是老年人最常见的一种内分泌系疾病。本病也出现退行性疾病特征，其发病与线料体OXPHOS功能缺陷有密切关系。线粒体的OXPHOS在葡萄糖诱导胰岛β细胞分泌胰岛素过程中起重要作用。研究表明，成年期糖尿病患者存在mtDNA的异质均有异质体10.4kbmtDNA片段缺失，缺失位于4389-14812位点之间，缺失部分包括L链起点（O2）和除rRNa 、ND1部分cytb和相邻的RNA外的所有mtDNA编码基因。缺失后的mtDNA分子小因而具有自制优势，易于在细胞内聚积而使异质体达到阈值效应。

由于编码呼吸链的一些基因缺失，故OXPHOS功能逐渐下降，能量来源表现不足，胰岛分泌能力下降，从而诱发糖尿病。一些非胰岛素依赖型糖尿病患者表现为mtDNA的点突变。如mtDNA3243位A→G突变，不仅影响了tRNALeu的合成，还累及转录终止因子的结合，造成线粒体蛋白的合成不足，影响了ATP的生产，这一突变的母亲遗传倾向较大。

MtDNA突变的后果是十分严重的，不仅导致衰老并可引发多种疾病，尽管造成这些恶果的原因可能是多方面的。但是，由于mtDNA突变所致的呼吸链有关的酶类出现异常以及OXPHOS功能异常是不可忽视的因素，因为mtDNA编码的蛋白质亚基都是ATP生产有关的，而线粒体在细胞能量供应及维持细胞正常代谢和功能方面是举足轻重的，所以，不难理解其与机体衰老和退行性疾病的密切关系。

目前，对于mtDNA突变已经可以用PCR、Southern杂交、电镜等手段来有效地予以检测，已经提出一些可能的治疗线粒体疾病的方法，如补充呼吸链中的辅助因子、增加可氧化基质以及抗自由基损伤等，辅酶Q已经用于某些老年性退行性疾病的治疗，mtDNA基因的导入、含正常mtDNA基因型细胞的再增殖、导入以及融合等均有可能成为mtDNA突变性疾病的基因治疗手段。

四、染色体端粒长度与衰老

正常人细胞随着复制能力下降，其染色体终端即端粒（telomere）的长度变短，端粒长度受染色体端粒酶（telomerase）活力的调节，端粒酶以端粒RNA为模板合成端粒序列而使端粒延长。

有人曾经对人淋巴细胞的衰老性变化与其端粒长度以及端粒酶活性的关系在各种体内体外环境及处理因素下做了观测，发现端粒酶活力和端粒长度的调节有可能是淋巴细胞增殖的控制因素，这已在人淋巴细胞的发育、分化、激活和衰老过程中被验证。曾发现外周血CD+4T细胞的端粒长度在体内随着衰老以及从静息细胞到记忆细胞的分化过程而缩短，在体外则随着细胞的分裂而缩短，这些结果提示端粒长度与淋巴细胞增殖过程以及记忆性增殖潜力相关。与之相反，体内实验中扁桃体B细胞分化及生发中心形成过程中凋粒长度却是增加的。同时，也发现在体内T细胞发育和B细胞中端粒酶活性是被严格控制着的；在胸腺细胞和生发中心B细胞内凋粒酶活力外于高水平，在静止、成熟的外周血淋巴细胞的该酶活力处于较低水平。最后，静息淋巴细胞保持着在活化时上调端粒酶活性的能力，并且这种能力并不随着细胞的逐渐衰老而降低。虽然端粒酶对淋巴细胞的确切作用有待于进一步阐明，但这种酶可能有助于避免T、B淋巴细胞终端的缩短，并因此在淋巴细胞的生长、分化和激活过程中起重要作用。

已经发现永生细胞以及恶性肿瘤等细胞隐匿有端粒酶活性，即在这些细胞其端粒长度被维持，以维持这些细胞的超乎寻常的持续性增殖能力。

大量试验资料表明，端粒酶活性的高低直接影响端粒长度的增减，而端粒的长短直接影响细胞内基因的表达，进而影响到细胞的增殖和寿命。所以，未来进一步探索衰老因素、长寿因素对端粒长度的影响，或者克隆人端粒基因等研究课题将对人体衰老与抗衰老具有十分重要的理论及实际意义。

五、免疫功能退化和衰老

在对衰老与抗衰老的研究中发现，免疫系统的功能状态与衰老的发生和发展有着十分密切的关系，而且，免疫系统本身也有衰老退化的问题，而这种衰老退化在极大程度上表现为机体的衰老性改变。

老年人的免疫器官表现为明显的退化，其中以胸腺的改变量为明显。老年人胸腺的组织学特征主要表现在衰老的胸腺皮质只剩下一些稀疏的淋巴细胞，其间杂以大量的充满类脂质颗粒的巨噬细胞。在髓质和皮质中，均可见到大量的浆细胞和肥大细胞，大部分胸腺组织被结缔组织和脂肪所代替。电镜下观察到胸腺皮质变薄，胸腺细胞显著减少，髓质上皮细胞碎裂成多个小巢，其间堆积着大量的巨噬细胞、浆细胞、淋巴细胞和纤维母细胞。

动物实验发现，将老龄鼠的胸腺植入幼鼠体内，移植物可重新获得生命力：但将幼龄鼠的胸腺植入到老龄鼠体内却不能改变老龄鼠的低免疫反应状态。又发现，老龄鼠的骨髓干细胞植入幼龄鼠体内后，宿主鼠的B细胞生成减少，其功能也较低下，但此时T细胞的功能却十分活跃。以上资料充分表明，胸腺-骨髓-激素系统是决定机体免疫功能状态的3个关键环节，而在衰老过程中起决定作用的是胸腺。

以免疫活性细胞来看，老年人体内重要免疫活性细胞如T细胞等的数量明显少于年轻人，而且在免疫应答中的反应性明显降低，但是，有些细胞如K细胞的数量却随年龄的增加而增加，其体外抗靶细胞的自发性细胞毒性也比年轻人为高，但其体内作用和意义如何却需进一步探索。T细胞是免疫活性细胞中最为重要的细胞群之一，老年人T细胞总数减少但其亚群的改变主要是TH/T5的增高，而另一重要细胞群——B细胞在人一生中数量变化不大，但其功能显然受TH/T5变化的影响，巨噬细胞（Mф）的数量和功能随年龄的变化不明显，对于T、B细胞的辅助协同作用也无明显变化，但是其识别和提呈抗原的能力却随年龄的增长而有所下降。表-1给出老年人和年轻人外周血白细胞的变化。

表-1；老年人与年轻人白细胞群比较

细胞群 年轻组（15人） 年老组（15人）
白细胞总数/mm 4927±36 3993±222
单核细胞数/mm3 278±25 290±39
淋巴细胞数/mm3 1679±136 1375±116
Fc受体细胞/mm3 121±19 176±23
FcR-PBL% 7.7±1.3 12.8±1.4
T细胞数/mm3 1019±103 734±79
T细胞-PBL% 59.5±30 53.1±25
Th细胞数/mm3 50±9 69±11
Th-T细胞% 4.5±0.6 10.4±1.3
PHA刺激反应（cpm） 33257±2673 17777±2000

从体液免疫的角度来看，衰老时IgG和IgA水平一般是增高的，但这并不代表机体免疫功能的增强，恰恰相反，它们的升高在老年人常常是机体内免疫应答异常的表现。IgG和IgA水平升高的原因主要是Ts细胞功能下降和B细胞功能亢进所致，IgM、IgD水平基本无变化。IgE水平在机体衰老时则明显下降，各种特异性抗体水平也明显下降（如抗链球菌溶血素抗体等）。但在老年人体内血清异型球蛋白（如M蛋白等）往往呈增多趋势，可以引起一些“免疫增生疾病”或自身免疫性疾病。

Walford认为衰老是机体内轻度的组织不相容性反应这一自身免疫反应现象对机体组织破坏的结果。许多研究表明，与自身免疫有关的一些疾病均随年龄的增长其发病率呈增长趋势。目前已知老年人体内常见的增高的自身抗体有抗核抗体、抗DNA抗体、抗线粒体抗体、抗甲状腺抗体以及类风湿因子等。抗核抗体阳性者的心血管疾病和肿瘤的死亡率明显高于抗核抗体阴性者。近年来的研究证明，人类HLA抗原与某些疾病和衰老有密切关系。HLA基因是人类第六对染色体上控制组织相容性抗原的基因，它依次由A、B、C、D及Dr共5个位点组成，每个位点上又有许多等位基因。目前已知HLA-A1、HLA-B8、HLA-Dw3与衰老和自身免疫性疾病有关。HLA-B27与强直性脊椎炎、HLA-Dw3与系统性红斑狼疮和青年型糖尿病都有一定的关系。上述发现把衰老的免疫学机制和基因的分子遗传学联系了起来。

由于免疫功能的退化与衰老的密切关系已经被广大学者所公认，所以，随之出现了许多从免疫学角度抗衰老的方法：如有人认为控制饮食可以使免疫系统较长时间保持“青春化”而具有抗衰老作用：适应使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤（Imuran）以及抗特异性B细胞制剂等治疗自身免疫性疾病兼具明显抗衰老作用；使用多核苷酸、2-巯基乙醇、多阴离子（polyanions）、维生素E以及胸腺素等，可以明显提高非特异性免疫功能、T细胞依赖体液免疫应答功能以及T细胞介导的细胞免疫应答功能而呈抗衰老作用；补充青壮年免疫活细胞到老年人体内可以延缓免疫功能的衰退，但需注意解决移植特抗宿主反应以及宿主抗移植反应、移植物必须在宿主体内维持较长时间以及其它有关问题。为避免异体移植的诸多棘手问题，有些学者提出使用自身免疫活性细胞设想，即在年轻时将自体免疫活性细胞取出超低温保存十年或数十年后再植入体内。动物实验已经证明动物免疫活性细胞可以在超低温条件下保存比动物寿命长得多的时间而保持免疫活性功能。同样，移植胸腺组织也可能具有明显的抗免疫衰老作用。

六、结语

关于衰老机理的研究现在仍然是非常活跃的领域，并将受到越来越足够的重视，因为它对于延缓衰老，实验老年医学研究的目的即防止人类早衰，保持人体健康长寿是极为重要的。

但是，人类衰老的原因是多方面的，衰老的机理也是极为复杂的。到目前为止，有关衰老的机理的理论提出了很多，都有其一定的实验基础，但都是从一个侧面来解释衰老这一复杂现象，都有其局限性，还没有哪个理论可以全面地解释衰老的全过程。

根据目前的情况来看，人体衰老过程是人体内部环境各因素间、人体与外环境各因素间在生命活动的过程中不断相互作用、相互影响的综合性结果，其诱因是多种多样的，其作用机理也是多重性的。所以，衰老可能是多因素、多机理综合作用的结果。这就要求我们整体看待、分析衰老机理这一复杂问题时应采取全面的、多视角的做法，切忌企图以某一个角度、某一实验结果来解释大范围的衰老现象；而在衰老机理的科学研究过程中，则应从某些具体的现象环节作起，对其结果的解释也应持慎重的态度。

第三节　抗衰老研究进展

对衰老机理的研究就是为了有效地指导抗衰老的研究和实践工作。

人类对抗衰老的研究可以追溯到数千年以上的历史，中医药学在这方面亦有其重要贡献。从目前资料来看，抗衰老研究成果除生活习惯或者锻炼方法等特殊方面外，主要可分为两个方面，即长寿基因和衰老基因研究以及抗衰老制剂研究。

一、长寿基因和衰老基因研究进展

大量研究资料证明物种的平均寿命和最高寿命（maximun life-span）是相当恒定的，所以，物种的寿命显然是在一定程度上受遗传基因控制的，因而这里自然涉及到所谓的“衰老基因”和“长寿基因”的概念。根据现有资料，衰老基因和长寿基因都应是一个广义概念，绝不是指某个基因而言，是泛指那些具有引起或延缓衰老作用的基因。

（一）衰老基因

衰老基因和长寿基因是一个矛盾的两个方面。以线虫Caenorhabditis elegans(平均寿命仅20天，适于寿限研究)所做研究表明，其age-1单基因突变可提高平均寿命65%，提高寿限110%。Age-1突变型C.elegans的抗氧化酶活力、应变能力都强，耐受H2O2、农药、紫外线及高温的能力都强于野生型C.elegans。研究还发现C.elegans的寿限与clk基因以及daf基因家族的daf-2基因相关。Daf基因为C.elegans形成休眠状态幼虫所必需，是编码与蠕虫发育相关传递途径中某些蛋白质分子的基因。Clk基因为1996年发现的基因家族。此类基因可能影响染色体结构以至功能而起作用，它们似与生物钟有关，故又称生物钟基因。Clk突变株C.elegans发育晚于野生株，细胞周期及代谢率减慢，紫外线耐受能力增加。Clk基因可影响神经、肌肉等非增殖细胞的寿命。已经发现该基因家族至少3-4个成员。据报道，daf-2与clk-1双突变的C.elegans的寿命为野生型的5倍多，在25℃环境中寿命由8.5天增至49天。以上资料至少说明daf与clk基因家族是与衰老相关即有促使衰老作用的基因。

在人类细胞衰老基因研究方面，近年来也取得了较大进展。例如以细胞融合技术将永生化细胞与正常细胞融合，发现永生化细胞之所以“永生”是由于其衰老相关基因的隐性缺陷所致。用这一技术研究表明，至少有四套基因通路属于衰老相关基因（senescence associated gene,SAG），如一种分子量为21000的DNA合成抑制蛋白（senescent cell-derived inhibitorof DNAsynthesis）的基因在人衰老成纤维细胞中的表达比在青龄细胞中的表达高。Werner早老综合症是一种隐性遗传性疾病，其细胞可传代数远低于正常人，据报道该病与一种称为WRN的基因突变有关（也说明WRN与长寿有关）。

老年人可有一系列老年常见病，既可看作老年性特点又可加重衰老过程，从这一角度来看，某些与老年性疾病有关的基因也可看作衰老基因，如截脂蛋白Eε4基因表达活跃时易发冠脉硬化与阿滋海默病（Alzheimer Disease,AD），又如人β淀粉样蛋白基因可使转基因鼠的1/2子代出现老年性痴呆症状。

（二）长寿基因

机体内存在一些与长寿或抗衰老有关的基因，可以统称为长寿基因。以蛋白质生物合成的延长因子-1α（EF-1α）基因转基因于果蝇生殖细胞，可使子代果绳比其它果蝇寿命延长40%，说明EF-1α可能具有长寿作用。研究表明，长寿常常与机体代谢能力以及应激能力的增强有关，自由基特别是氧自由基的促衰老作用已经被许多实验结果所支持，抗氧化酶类的缺乏可以是短寿的重要的分子基础之一，所以，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等的基因的表达水平可能与长寿有密切关系。Rose等曾培养出了寿命2倍于野生型的果蝇品种，其体内含有很高的SOD活性。

二、抗衰老制剂研究进展

研究衰老与衰老机理是为了延缓衰老，这正是老年学和老年医学的主要目的。千百年来，前人总结摸索出了许许多多的养生之道以及具有一定延年益寿作用的药物。近年来，随着生物医学事业的飞速发展，人类在这方面也取得了一定进展。下面仅对其中几种研究较多、理论依据比较充足的抗衰老制剂作一介绍（神经医学在这方面内容极为丰富，有其独到优势，由于篇幅所限，这里不做论述，可参见有关书籍）。

（一）褪黑素及其受体

根据已有的大量实验结果，似乎可以肯定地说所有具有抗氧化作用的药物或制剂都具有抗衰老作用。具有抗氧化作用的药物或制剂很多，这里我们仅对研究较多的褪黑素（melatonit,MT）及其受体作一介绍。

MT是一种由松果腺分泌的重要的激素，近年来发现它有多种新的生物学活性作用，特别是MT强大的自由基清除作用和衰老的关系已引起学术界的重视。MT在临床上作为抗氧化剂应用已有较长时间，但通过自由基把它和抗衰老联系起来则是近年提出的。已如前述，自由基，特别是血中或局部自由基水平过量升高时可以引发机体多种衰老性改变，这一点已经被公认。在老年人，体内自由基产量增加但清除自由的各种机制却相对退化，自由基的负效应更加突出，所以，给老年人以某种途径加强其自由基清除能力，在抗衰老、提高其身体素质方面有重要意义。近年的研究发现，MT的自由基清除能力在众多自由基清除剂中表现特别突出，因而对保护细胞膜及核酸等有明显作用，具有明显的抗细胞凋亡作用。其作用机理在MT对自由基的直接清除作用和MT对脂质过氧化反应的抑制作用。但老年人在这一点上存在两个突出问题，一个是MT分泌量降低的问题，这可以通过适当给予MT制剂来获得部分解决；另一个是细胞MT受体的退化而MT利用率的降低，这严重影响了MT的利用和作用的发挥。近年来国外研究MT受体的报告很多，如中枢神经系统MT受体的研究、MT受体的体内分布等，其基因序列及其mRNA序列已经报道。研究发现MT受体在细胞的表面及核膜均具有，特别是核膜MT受体可使MT的自由基清除作用对核内DNA起到明显保护作用而不使之在过量自由基作用下损伤或断裂。MT受体的退化所造成的MT利用率降低问题不是药物能解决的，所以，解决MT受体退化问题乃是MT课题研究的关键。

（二）微量元素

人体内共有60多种元素，分布于人体所有组织、细胞和体液中。所谓“微量元素”是指那些体内含量不足体重万分之一者，它们都必需依赖于从外界摄入来纤维体内正常含量，体内不能合成微量元素。公认的人体必需微量元素有下列14种：铁（Fe）、碘（I）、锌（Zn）、铜(Cu)、锰(Mn)、硒(Se)、铬(Cr)、钼(Mo)、钴(Co)、氟(F)、锶(Sr)、锡(Sn)、镍(Ni)、钒(v)。正常情况下，这些微量元素通过机体的吸收、代谢、储存、排泄等功能都能维持在一个正常的水平。

微量元素虽量微但对人体具有极其重要的生理功能，广泛涉及到人体生长发育、新陈代谢、神经活动、免疫功能、酶及内分泌活性等几乎所有生命活动过程，一旦这些微量元素摄入不足、在体内过量聚集或者微量元素间比例失调，都将引起严重后果。例如，人体内有约1000种酶，其中70%以上的酶为金属酶，一些微量元素就是某些酶的组成成份或活性基团，一旦相应微量元素摄入不足，这些酶的活性就会下降而出现严重病理变化。以往，人们多注意微量元素的摄入不足，而忽视了微量元素间的比例失调，实际上，微量元素对机体功能的影响正是各种适当量微量元素综合作用的结果。

人体步入老年期以后，由于摄入、代谢以及排泄等功能的紊乱，微量元素的正常含量、比例都易于发生对机体有害性改变，从而引起一系列衰老性表现。例如Zn、Mn、Se和Cr等可以从基因表达水平来影响谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-pk）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及SOD和IgA等的含量水平，当这些物质含量低于正常水平时，可从多种途径引起衰老。研究证明，Zn、Mn、Se、Cr、Co、Ge（锗）、V等对脂代谢，Cr、Mn、Ni等对糖代谢， Zn、Se等对蛋白质代谢都具有重要作用，一旦这些元素缺乏时，三大代谢将出现障碍，许多生理功能将随之出现紊乱，几乎所有的衰老性症状、体征都可随之发生。

在所有微量元素中，以Zn、Mn、Se、Cu等较为重要，它们与保护生物膜、提高人体免疫功能、清除自由基、维护正常的代谢功能、调节血脂代谢防止动脉硬化以及维护脑细胞能量代谢和改善脑细胞功能等具有密切关系。研究发现与长寿有关的元素还有很多，这里不再一一列举。

第四节　衰老与抗衰老研究策略与展望

一、衰老与抗衰老研究的有关策略

（一）基因克隆策略

衰老与抗衰老研究中一个十分重要的核心便是衰老或长寿基因的研究，作为前提和基础，必需先对欲研究的衰老或长寿基因进行克隆，这样才能从本质上研究衰老或长寿基因的调控机制以及各种内外环境因素对调控的影响，为人类利用这些调控路径造福于健康长寿事业做出贡献。

人类染色体DNA双螺旋结构中包含了大约10万个基因，迄今为止，只有不到30种基因被克隆。近年来，基因克隆的新技术、新方法不断涌现，大大加快了基因克隆的步伐。衰老与抗衰老领域完全可以利用这些方法。

1．依赖mRNA或蛋白表达的方法

如果已知某个基因的表达产物，则可以根据其氨基酸顺序合成寡核苷酸探针从cDNA文库中调出cDNA克隆；利用克隆的DNA片段也可直接筛选cDNA文库；通过Northern杂交法也可得到某一克隆片段内的表达顺序。但实际情况往往是我们不知道待研究基因的表达产物，或者不能获得足够重的纯化的表达产物去测氨基酸序列或作为配体利用。而且，一个基因的表达往往要求特异的组织。

（1）Northern杂交分析筛选法

利用Northern杂交法分析可以迅速得到某一克隆片段，如YAC、cosmid和phage内转当序列。YAC DNA较为复杂，直接进行Northern杂交分析难以得到可靠的转录子，故必须先把YAC亚克隆为cosmid 或phage的重叠群，以检测到转当顺序的克隆或亚克隆再去筛选cDNA文库，以得到cDNA克隆。

（2）cDNA文库筛选法

每种细胞中约15000个基因可以表达，但其含量从几个拷贝到20万拷贝不等，所以，就面临一个文库完整性的问题。可以下述3种方法使文库趋于完整：①用基因组DNA进行杂交选择；②用二次复性法；将cDNA变性后拷贝少的片段复性得慢，去掉双链后各种转录子的拷贝数将会匀衡，然后以PCR扩增，得到一个完整的cDNA文库；③构建各种特异性组织的混合文库池。对于上述完整cDNA文库可以单拷贝或复杂探针来筛选。

（3）杂交筛选法

将cDNA文库和大片段的基因组DNA杂交，通过PCR（引物与cDNA文库载体克隆位点两端序列对应）可以筛选到基因组DNA中的表达序列。该法还可用来筛选某一给定大片段内的微卫星DNA。

2．不依赖表达的方法

这些方法不用构建某一特定组织某一适当发育时期的cDNA文库，它主要是用于对某一小段被认为含有潜在的外显子的DNA片段进行研究。

这类方法有CpG岛筛选法、NotI连锁片段筛选法、外显子捕获法、Zoo blot筛选法、剪接位点筛选法等等。

3．其它基因克隆法

由于计算机技术的飞速发展，利用所获得的基因序列在计算机基因组数据库中鉴定那些潜在的外显子成为可能。不同种之间的DNA序列可在计算机中进行比较，那些保守的序列意味着可能是某种外显子或者具有某种重要的生理功能。对cDNA文库中随机挑选的cDNA克隆进行序列分析和染色体定位也是克隆基因的一种方法。随着DNA测序技术的自动化和机器人的使用，DNA序列分析的速度越来越快，利用DNA序列分析软件可在基因组DNA中鉴定侯选的开始阅读框架（open reading frames）。

被誉为抗体第三次革命中的抗体工程新技术——噬菌体抗体库技术（technology of the repertoire ofantibodies displayed on phages）是克隆人源性抗体基因的新技术，它使人类绕过杂交瘤和预免疫（by-passing immunization andhybridoma）这些杂交瘤单克隆抗体制备技术而研制任意一种基因工程抗体的梦想终于变成了现实。由于篇幅所限，其复杂的工作原理这里不再赘述。以该技术所制备的人源性基因工程抗体克服了杂交瘤单抗的不足（如人体应用的异质性问题）。因内王琰、侯景春等已经成功地应用该技术克隆、筛选了人源性抗HBsAG、HTV（汉坦病毒）的单链抗体基因（ScFv）。应用该技术可以克隆、筛选所有其表达物具有配体的基因，如受体基因等。它在对促衰老基因以及抗衰老基因或者某种抗衰老作用物（如受体）等研究方面具有很大潜力。目前，该技术正向全分子抗体基因以及高效率表达方向发展。

（二）基因治疗策略

对衰老的基因治疗方面目前还研究极少，但可以肯定地说衰老的基因治疗具有诱人的前景。

可以从两个方面来考虑这个问题。首先，对于已经阐明的具有促衰老作用而无其它重要生理功能的基因可以考虑用基因治疗的方法给予抑制或破坏；其次，对于已经肯定的具有长寿作用而对人体又无不利影响的基因可以考虑以基因工程的方法促其表达。具体方法很多，例如反义核酸、基因打靶、转基因技术等。这里提出2种新的方法作一简要介绍。

第一种是对于衰老基因可以考虑应用核酶（ribozyme）技术予以破坏其mRNA而干扰或中断其表达。目前，该技术已广泛地用于HBV、HCV、HIV等病毒基因的处理研究。核酶是对特异性RNA序列具有剪切催化作用的一类特殊的RNA，可以人为地设计其结构和特异性。

第二种是对于某种较短的，具有一定独立作用能力的长寿基因片段可以考虑以基因的细胞内定位表达技术来将该基因予以细胞内定位表达，以缓解或克服衰老机体内该基因的退化性减少。

二、对未来衰老与抗衰老研究的展望

衰老与抗衰老研究无疑将在未来生命科学研究领域占有十分重要的地位，但是，就目前人类在这方面的研究来看还很薄弱。

今后一个时期内，有关衰老与抗衰老的研究重点还应放在以最新生物学技术研究有关长寿与衰老基因的克隆、结构分析以及对这些基因的调控机制；机体衰老过程中自由基、突变以及其它有害刺激因素启动细胞衰老凋亡的分子机制和这些过程被调控的分子机理；利用衰老基因与长寿基因的研究成果进行的基因治疗方面研究等。

在上述研究的基础上，研究开发新一代强有力延缓衰老的制剂或者技术性手段也必然成为很有价值的研究热门。同时，充分发掘祖国医学在这方面的潜力和优势，将是抗衰老研究方面的极为重要的组成部分。

第三章　老年感染性疾病

第一节　总论

一、老年人的抗感染免疫系统

机体的免疫功能由于多种免疫屏障、免疫器官、组织细胞及免疫因子（细胞因子）所承担。其功能特点均受到增龄、衰老的影响而显示不同程度的功能减退。

（一）免疫屏障：皮肤和粘膜构成机体防御生物的第一道防线。呼吸道粘膜主要靠复层柱状纤毛运动，并借助分泌物粘附微生物，通过喷嚏、咳嗽、咯痰等方式将病原体排出体外；胃酸则可杀灭大多数细菌，肠道中的大肠杆菌能分泌细胞素抑制某些厌氧菌和革兰氏阳性细菌；呼吸道及消化道粘液中还含有溶菌酶、补体和抗体，协同起抗菌作用；尿液中的氨和尿道粘膜上的SIgA对微生物均有抑制作用。老年人的上述非特异性免疫屏障常遭损害，呼吸道、胃肠道粘膜的免疫活力和功能下降，均可成为多种病原入侵的门户。

（二）免疫器官；成年以后，胸腺开始退化，胸腺细胞减少，腺体萎缩，脂肪与结缔细胞增加，老年人胸腺重量仅为成年人的30%-40%，以致胸腺素分泌减少，其调节胸腺细胞分化成T细胞、调节淋巴因子的产量、调节吞噬细胞的活力、调节NK细胞分泌干扰素的能力、调节脾细胞分泌IL-2等作用均相应减弱。胸腺老龄性退化是老年免疫衰退的最重要特征。骨髓干细胞的增殖力和活力在健康老年人基本不变，但可因内外环境的影响和某些疾病，使骨髓功能受到损害。

（三）组织细胞

1．吞噬细胞：吞噬细胞分布于血液中和细胞内，并在某些趋化因子作用下被吸引到微生物侵入部位。包括中性粒细胞和单核/巨噬细胞，主要起吞噬抗原、分泌淋巴因子、促进T细胞与B细胞增殖力的免疫作用。老年人巨噬细胞的代谢活力下降。

2．天然杀伤细胞（NK细胞）：NK细胞具有直接杀伤病毒感染细胞与肿瘤细胞，另外病毒感染又可诱导NK细胞产生干扰素，干扰素则反馈促进NK细胞的细胞毒作用，增强其对感染细胞的再杀伤活性。老年人骨髓与脾产生NK细胞数减少。

3．T细胞：随老年胸腺细胞数养活而减少。老年人的T细胞增殖力也下降，在T细胞亚群中，胸腺杀伤型T细胞（CTL）的免疫杀伤力明显下降，对同种细胞的清除作用也显著下降，TH（辅助型T细胞）的数量随胸腺退化明显减少，其成熟速度也减慢，增殖活力伴随下降。

4．B细胞；老年人B细胞的成熟过程明显减慢，成熟周期延长，其各亚型的活力不同程度下降，产生抗体的能力及免疫应答反应亦随增龄而降低。

（四）免疫因子：统称细胞因子（cytokin）。包括白细胞介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)、白细胞抑制因子(LIF)等，在介导体内肿瘤免疫、抗感染免疫、移植免疫、自身免疫及造血功能等方面发挥着多种重要免疫效应。老年人细胞因子产生能力和免疫因子发挥水平均呈普遍性降低。

二、老年感染疾病的流行病学与临床特征

（一）流行病学特征

1．共性特征

（1）病原体：老年感染性疾病与一般感染性疾病一样，都是由其特异的病原体引起，如细菌性痢疾的病原体是志贺痢疾杆菌；泌尿道感染的病原体包括大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌等。

（2）传染性：感染性疾病几乎都有强弱不等的传染性，这与病原体的致病力和机体的抵抗力等因素有关。

（3）流行性：感染性疾病在人群中发生、传播和终止的过程，就是病原体从病人、病原携带者或受污染动物体内排出，经过一定的传播方式或途径而侵入易感机体形成新的感染，并且在人群中不断重复发生的过程即流行性。因此，感染性疾病的发生和存在必须同时具备传染源、传播途径和易感者这三个基本环节。

（4）免疫性；感染性疾病痊愈后，机体常可产生相应的特异性抗体，因而对同 一种病原体的侵入产生不感受性，称之为免疫。由于个体差异和病种的不同，感染后的免疫状态也不一致。有些感染性疾病感染后形成的免疫是稳定持久的，几乎不再感染，称为持续免疫；也有些感染性疾病免疫状态是不巩固的，甚至是短暂的，临床上可见到再感染，重复感染等现象。

（5）季节性：感染性疾病在时间分布上也有不同的特征，了解和掌握其时间分布特征，可以研究与探讨某些因素与发病的关系提供线索。如流感常发生在冬春季节；而肠道传染病多见于夏秋季节。

（6）地区性：某些感染性疾病的发生与流行经常受到自然环境和社会环境的影响。因此，不同国家、地区、城乡的感染性痢疾的种类和发病率是有差异的。

2．个性特征

（1）老年人暴露于致病菌的机会增加；老年人慢性病多，就诊和住院次数较多，因此院内感染的危险性增加。

（2）随年龄增长而产生的生理变化对感染反应的影响较大；随着年龄增长，多数器官和组织结构产生明显的衰老变化，致使诸多生理功能显著下降。如免疫力减弱时，必须影响宿主对病原微生物的防御机能，促使老年人增加感染的危险性。

（3）老年人防御功能的障碍致使抗感染能力低下；老年人因皮肤变薄及腺体分泌减少，使防御和杀伤微生物的效能减弱；年龄增长或患病均可改变粘膜机械防护作用，增加感染的危险性；体液免疫系统失调，可发生肺炎球菌、流感杆菌和绿脓杆菌等感染；细胞免疫功能障碍，可出现抗细胞内细胞感染、病毒感染和一些选择性原虫和蠕虫感染能力的低下。

（4）老年人慢性病多增加了感染的可能性；糖尿病时高渗性内在环境有利于细菌繁殖；慢性白血病及多发性骨髓瘤常伴有免疫球蛋白缺陷；恶性肿瘤或某些胶原性疾病，经免疫抑制剂治疗后更易发生感染；脑血管意外所致的意识障碍，易发生吸入性肺炎；前列腺肿大排尿困难和导尿术易致尿路感染。

（二）临床特征

1．症状与体征的不典型

老年人神经反应迟钝，患病后常缺乏典型症状和特征。有时病情虽然严重，而症状和体征却轻微，甚或缺如。发热是感染的重要标志，但老年人反应迟钝，既使病情严重也无明显高热。这可能与其基础代谢低，产热量少，体温调节中枢功能减退等有关。急性感染时，末梢血白细胞计数可无相应增高等。

2．病程长、恢复慢

老年人感染性疾病发病较隐匿，待出现症状而就诊时常已数日，故易延误诊断。确诊后因老年人机体代谢、再生修复能力低下，使疾病治愈较慢，恢复延缓。

3．并发症多、死亡率高

随着年龄的增长，组织器官衰老、功能明显降低，一旦患有感染性疾病，较年轻人并发症发生率增高。并发症的发生是病情严重的重要标志之一，也是老年感染疾病死亡率高的重要原因之一。

4．易出现药物毒副反应

由于老年人脏器的衰老，使药物的吸收、分布、代谢和排泄都发生改变。药物吸收慢可造成药效的推迟，药物代谢和排泄慢可造成体内药物的积蓄，而使毒副反应加大。这样老年人药物的有效量和引起毒副反应的剂量较为接近。

第二节　老年肺炎

肺炎是老年人的常见病，在老年人直接死亡原因中占重要地位，为青年肺炎的10-20倍，且生前“漏诊率”可达34%。因此，如何做到早期诊断，及时治疗，减少死亡率，是一重要课题。

一、老年肺炎的临床特点及类型

1．老年肺炎的特点

老年肺炎常缺乏明显呼吸系症状，症状多不典型，病性进展快，易发生漏诊、错诊。据文献报道，病理证实为肺炎但临床未能诊断的“漏诊率”为3.3%-61.4%；而临床诊断为肺炎但无相应病理所见的“错诊率”为10.8%-39.3%。老年肺炎大致有如下临床特点。

（1）多无发热、咯痰等典型症状，有症状者仅占35%。

（2）首发症为呼吸加速及呼吸困难者占56%，或有意识障碍、嗜睡、脱水、食欲减退等，无症状者占10%。

（3）体征：可出现脉速、呼吸快，胸部听诊可闻及湿性罗音，或伴有呼吸音减弱及支气管肺泡呼吸音。

（4）血液检查：血常规检查白细胞总数可增高或不高，但半数以上可见核左移、C反应蛋白阳性、血沉快等炎症表现。

（5）动脉血气分析：可出现动脉氧分压下降，但合并慢性阻塞性肺疾病时，因肺泡换气不良二氧化碳分压升高。

（6）胸部X线片呈支气管肺炎形态者比大叶肺炎更多见。

（7）老年肺炎易发生水、电解质紊乱，酸中毒。因并发慢性病者多，易发生多脏器功能衰竭，死亡率高。

2．老年肺炎的常见类型

（1）吸入性肺炎

由于老年人喉腔粘膜萎缩、变薄、喉的感觉减退，咽缩肌活动作用减弱，产生吞噬障碍，使食物及寄生于咽喉部的细菌进入下呼吸道，引起吸入性肺炎。临床症状不典型，高热仅占34%，无呼吸道症状者14%，35%以上病人以消化道症状为主，错诊率高。20%患者出现神经精神症状、低血压、感染性休克、发绀、乏力等，胸痛和铁锈痰少见，白血球不高，易出现水、电解质紊乱。胸片显示斑点或小片状阴影。痰菌检查以革兰氏阴性杆菌为主，点1/2-1/3，革兰氏阳性球菌仅占10%，混合感染1/3。

（2）革兰氏阴性杆菌肺炎

院外感染的肺炎中占20%，而院内感染中占15%-80%，死亡率可达50%以上。病原菌主要有大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、克雷白肺炎杆菌等。可分为：①社会获得性肺炎，多为原发肺炎；②医院获得性肺炎，多为由吸入咽部分泌物所致（内源性感染），从空气飞沫传播者（外源性感染）少见。

（3）支原体肺炎（Mycoplasma Pneumonia,MP）

支原体肺炎在老年肺部感染中占20%，起病隐匿，主要临床表达为刺激性干咳，不规则发热、头痛、胸闷、恶心；胸部X线片下部炎症，呈斑片或点状阴影，多形性，右肺多于左肺，可并有少量胸水。临床上难与病毒或轻度细菌性感染区别，误诊率高达55%。因此有以下情况：①有类似病毒感染的临床表现，经抗生素（红霉素、四环素除外）治疗效果不佳者；②病性与胸片病灶不相称（即胸片炎性病灶明显，而症状不重）者；③肺下部炎症并有少量胸水，难以结核解释者。应进一步作血清支原体抗体检查，血清特异性补体结合试验（+）1:40-1:80，冷凝试验（+），有助于诊断。

（4）终末期肺炎

是指病人临终前发生的肺炎，常继发于其它疾病的晚期，与一般肺炎不尽相同，病理资料高达30%～60%。目前尚未列入独立疾病。临床特点，早期往往无明显体征，随病情加重可有以下特点：①不能用原发病解释的发热或寒战；②出现呼吸困难或紫绀与原发病不相称；③不能用原发病或其它原因解释的低血压、休克或昏迷加重；④脓血症；⑤多发生皮疹或脓泡疹；⑥肺部呼吸音减弱或消失，湿性罗音不受体位改变而变化者。

（5）医院获得性肺炎（Noscomial Pneumonia,NP）

是指在住院期间由细菌、真菌、支原体、病毒或原虫等引起的肺部炎症。在老年人中的发生率明显高于年轻人，发病率达0.5%～15%,占医院内各种感染的第1-3倍。主要病原菌以革兰氏阴性杆菌最多见，占68%-80%，其中又以肺炎杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌、克雷白氏杆菌常见。革兰氏阳性球菌占24%，霉菌约占5%。

诊断标准：①发生肺炎前至少住院48小时以上；②肺炎症状和体征出现于出院后8天内；③患病前至少48小时，每天在医院停留数小时的门诊患者或住院患者的探视者；④因肺部炎症而住院，经治疗一度好转，但以后再现发热及肺炎症状，体征更明显，白血球再度升高，胸部X线检查发现新出现的浸润影；⑤痰培养连续2次分离出相同病原菌。

二、老年肺炎抗生素的选择及合理应用

1．抗生素的选择

1）致病菌确定之前：主要考虑革兰氏阳性球菌感染，首选青霉素类或第一代头孢菌素。轻症患者可用口服抗菌药，如阿莫西林，用法0.25-0.5每8小时一次口服。或用青霉素G注射，80万单位，2次/日：静脉点滴240万单位-480万单位，2次/日。对青霉素过敏者可用红霉素1-2g，2次/日，分次静脉滴注，或口服罗红霉素150mg，2次/日。中等症状以上者，应用强的抗生素，如第二、三代头孢菌素（西力新）2-4g/日，分两次静滴。头孢三嗪（菌必治）2g，1次/日静滴。头孢派酮（先锋必）1-2g，2次/日静滴。头孢他啶（复达新）1-2g，2次/日。

2）致病菌确定后：应根据病菌种类及药敏结果选择用药。

革兰氏阳性球菌：一般采用广谱抗生素，或联合用药。如流感杆菌、肺炎杆菌，可选氨苄青霉素6-10g/日静滴，或用二、三代头孢菌素。绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、首选二、三代头孢菌素或三代喹诺酮类，也可联合用药。军团菌肺部，首选红霉素。

支原体或衣原体：首选红霉素，或环丙沙星，用药时间2-4周。

厌氧菌：多为双相感染，应用青霉素G或广谱抗生素加甲硝唑500mg，2次/日静滴，用药时间7-10天。

（2）医院获得性肺炎

由于致病菌复杂、革兰氏阴性菌多、两种以上细菌感染及耐药菌多，故首选广谱抗生素，如第二、三代头孢素，必要时联合用药。

2．抗菌药物的合理应用

合理应用抗生素，防止滥用，尽量减少不良反应及耐药菌的产生，应掌握以下原则。

（1）熟悉选用药物的适应症、抗菌活性、药动学、药效学和副作用。

（2）根据患者的生理、病理、免疫状态合理用药。老年血浆白蛋白减少，肾功能减退，肝脏酶活力下降，用药后血药浓度较青年人高，半衰期延长，易发生毒副作用，故用药量应小，为成人用药量的50%-70%（1/2-2/3）。并应根据肾功能情况选择用药，慎用氨基糖甙类。

（3）老年人胃酸分泌减少，胃排空时间长，肠蠕动减弱，易影响药物的吸收，对中、重症患者，应采用静脉给药为主，病性好转后改口服。

（4）及早确定病原学诊断，根据致病菌及药物敏感度测定，选择用药。

（5）掌握给药方案及疗程。因老年人多伴有其他基础疾病，故给药方法途径选择适当。用药时间应长，防止反复。一般体温下降，症状消退后7-14天停用，特殊情况，如军团菌肺炎用药时间可达3-4周。急性期用药48-72小时无效者应考虑换药。

（6）治疗中应严密观察不良反应。老年人易发生菌群失调、伪膜性肠炎、二重感染，应及时防治。

（7）熟悉药物间的相互作用，避免增加毒副作用，发挥协同作用。表3-1 抗菌药物与其他药物的相互作用

抗菌药 其他药 作用机制 作用结果
青霉素 丙磺舒保泰松 抑制尿排出浓度 增强抗菌作用
制酸药 减少溶解性 增强抗菌作用
华法林 肠内菌丛变化 增强抗凝作用
头孢哌酮 丙磺舒保泰松 抑制尿排出浓度 增强抗菌作用
大环内酯类 茶碱 代谢障碍 增强茶碱作用
华法林 ———— 增强抗凝作用
地高辛 ——— 增强地高辛作用
卡马西平 ——— 增强卡马西平作用
新喹诺酮类 茶碱 ——— 增强茶碱作用
含镁、铝抗酸剂 螯合物形成 降低抗菌作用

第三节　骨质疏松症

骨质疏松症（Osteoporosis）是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例地不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。

骨质疏松症一般分两大类，即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症包括特发性骨质疏松症。本章重点讨论退行性骨质疏松症。退行性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症（又称原发性I型骨质疏松症）和老年性骨质疏松症（又称原发性Ⅱ型骨质疏松症）。

随着人口寿命的不断增长及老年人口不断增加，作为中老年退行性重要疾病之一的骨质疏松症及其所引起的骨折已成为一个严重的社会问题而备受老年学者的关注。我国约有骨质疏松症患者6000-8000万。上海调查资料显示，老年人骨质疏松症患病率男性为60.72%，女性为90.47%。

一、发病机理

随着年龄的增长，中老年人骨丢失中骨重建（Bone Remodeling）处于负平衡，其机制一方面是由于破骨细胞的吸收增加；另一方面是由于成骨细胞功能的衰减导致骨量减少，这就是骨质疏松的细胞学基础，引起中老年人骨质丢失的因素是十分复杂的，近年来研究认为与下列因素密切相关。

（1）中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。绝经后雌激素水平下降，致使骨吸收增加已是公认的事实。同增雄激素亦是调节骨代谢重要激素之一。雄性激素具有促进蛋白合成作用，对骨基质的合成有促进作用。国内外均有报道中老年人骨矿物质丢失量与血清性激素含量呈负相关。

（2）随年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。人体有三种钙调节激素，即降钙素（CT）、甲状旁腺激素（PTH）及1,25（OH）2D3。CT是由甲状腺“C细胞”所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成。PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收。1,25（OH）2D3促进钙的吸收利用。老年人肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内1α羟化酶活性下降，使1,25（OH）2D3合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性PTH分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退，CT分泌减少，骨形成下降。

（3）老年人由于牙齿脱落及消化功能降低，骨纳差，进良少，多有营养缺乏，致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。研究表明，蛋白质摄入不足或过量都对钙的平衡和骨钙含量起负性调节作用，我国老年人膳食结构蛋白质过量者少见。动物实验证实，单纯蛋白质摄入不足可导致骨量和骨强度减低。低蛋白饮食还会通过减少胰岛素样生长因子I（IGF-I）而影响骨骼的完整性。IGF-I通过刺激肾脏无机磷运转和1,25（OH）2D3的产生而在钙磷代谢中起重要作用。IGF-I对骨小梁和骨皮质的形成亦有重要的促进作用。我国习惯膳食属低钙食谱，钙来源主要依靠谷类及蔬菜，老年人牙齿缺失较多，蔬菜、水果、瘦肉不易咀嚼，摄入量减少，呈现“负钙平衡”，反馈性PTH分泌上升，动员骨钙溶解，血钙上升。血磷含量与年龄呈明显负相关，老年人由于血磷降低，使Ca/P比值增大，导致成骨作用的降低。维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化，未羧化的骨钙素的升高，可加速骨量丢失，易致骨折。

（4）随着年龄的增长，户外运动减少也是老年人易患骨质疏松症的重要原因。研究表明，机构负荷可以增加骨转换率，刺激成骨细胞生物活性，增加骨的重建和骨量的积累。长期坚持有规律的负重行走或跑步、爬楼梯，可以增加椎体的BMD，无论年龄老少，只要长期坚持体育锻炼及体内劳动，均可减少由于增龄而导致的民量丢失。老年人手术后或严重疾病如心肌梗死、脑卒中等，尤其要避免长期绝对卧床，提倡早日下床活动。有人研究，若卧床一周腰椎骨矿信号降低0.9%，若骨矿含量减少30%时极易发生骨折。老年人行动不便，户外运动及日照减少，使维生素D合成降低，60岁以上老年人血中25（OH）2D3的含量比20岁青年人下降30%，维生素D的养活可使肠道钙磷的吸收下降，使骨形成及骨矿化降低。

（5）近年来分子生物学的研究表明骨疏松症与维生素D受体（VDR）基因变异有密切关系。纯合子BBAA基因型BMD降低。若对这部分高危人群及早采取防治措施，对预防原发性骨质疏松症具有重要意义。日本学者竹内靖博对老年骨质疏松症病因进行了研究，认为骨基质中转化生长因子β（TGF-β）减少很可能是骨形成能力下降的原因。

原发性骨质疏松症发病机理

图4-1 原发性骨质疏松症发病机理

□三种重要骨代谢调节激素

二、骨质疏松症分型

1．原发性骨质疏松症

（1）特发性成年骨质疏松症

（2）特发性少年骨质疏松症，特发性骨质疏松症病因尚不十分明确。

（3）退行性骨质疏松症。

I型绝经后骨质疏松症；Ⅱ型老年性骨质疏松症。

2．继发性骨质疏松症

（1）皮质醇增多症。如柯兴氏综合症，皮质激素增多，使成骨细胞减少，蛋白异化亢进，胶原形成抑制，骨基质养活肠钙吸收下降。尿钙增加。

（2）甲状旁腺机理亢进。甲状旁腺激素（PTH）对骨的吸收、再建具有双重调节作用。生理剂量有益于骨再建，病理剂量促进骨吸收，血钙升高，骨矿含量下降。

（3）甲状腺机能亢进。T3、T4与骨代谢密切相关。生理剂量促进骨的胶原蛋白合成，血钙增加，尿钙增加，骨量丢失。

（4）糖尿病。糖尿病尿钙排泄增加，胰岛素参与维生素D的合成，糖尿病维生素D合成减少。

（5）慢性肾病。肾脏是生成1,25（OH）2D3的主要器官，尤其肾小管病变时，1α羟化酶活性降低，1,25（OH）2D3合成减少，钙吸收下降，引起PTH增加，骨量丢失上升。

（6）胃肠切除，钙吸收下降。

（7）某些药物影响。类固醇激素、抗癫痫药、抗凝药肝素，能影响钙的吸收，骨矿含量减少。

表4-1 原发I型、Ⅱ型骨质疏松症鉴别

I型 Ⅱ型
年龄 50-70 >70
性别女：男 6：1 2：1
骨丢失 松质骨（腰椎） 皮质骨（四肢）和松质骨
骨丢失率 加速丢失 缓慢丢失
骨折部位 椎体、挠骨远端 椎体、髋部
甲状旁腺功能 降低 亢进
钙吸收 减少 减少
1,25（OH）2D3 继发性降低 原发性降低
主要病因 雌激素降低 增龄衰老

三、骨质疏松症的危险因素

①长期低钙饮食每日<600mg。②PTH增加，骨吸收增加。③绝经或卵巢切除雌激素下降，骨吸收增加，肠钙吸收下降。④长期卧牙，见阳光少，骨缺乏肌肉活动刺激，成骨活性下降。⑤营养缺乏，如缺维生素D及K、Ca等，但蛋白质过高，产酸过多，使尿呈酸性，尿钙排泄增加，亦可促进骨质疏松。⑥糖尿病，尿钙增加。⑦肾功能不全，1α羟化酶活性下降，1,25（OH）2D3合成减少。⑧过度饮酒，使尿钙增加。⑨大量吸烟、饮咖啡、浓茶均使尿钙增加，骨吸收增加。⑩长期使用皮质激素、巴比妥、大仑丁、肝素均可影响钙的吸收，尿钙排泄增加，促进骨量丢失。○性别：女性比男性患病率高2-8倍，男性骨量比女性高30%。○年龄：女性50-60岁后，男性60-70岁后发病率升高，80岁以上达高峰，女性患病率可达100%。50-90岁妇妇脊椎骨折发生率是60岁以前的20倍。○各族：黑人比白人骨量高10%，黄种比白种人发病率低。○身体瘦小对骨骼负荷小，成骨活性降低，易患骨质疏松症。○胃肠切除，钙吸收下降。○宇航员失重，成骨细胞活性下降。○家族史；基因BB型，BMD比bb型低10%。○脂肪泻。○类风湿细胞活性下降。关节肿胀，周围循环障碍，活动受限，骨吸收增加，○慢性肝炎，肝硬化，羟化酶降低。

四、临床表现

（1）疼痛。原发性骨质疏松症最常见的症症，以腰背痛多见，占疼痛患者中的70%-80%。疼痛沿脊柱向两侧扩散，仰卧或坐位时疼痛减轻，直立时后伸或久立、久坐时疼痛加剧，日间疼痛轻，夜间和清晨醒来时加重，弯腰、肌肉运动、咳嗽、大便用力时加重。一般骨量丢失12%以上时即可出现骨痛。老年骨质疏松症时，椎体骨小梁萎缩，数量减少，椎体压缩变形，脊柱前屈，腰疹肌为了纠正脊柱前屈，加倍收缩，肌肉疲劳甚至痉挛，产生疼痛。新近胸腰椎压缩性骨折，亦可产生急性疼痛，相应部位的脊柱棘突可有强烈压痛及叩击痛，一般2-3周后可逐渐减轻，部分患者可呈慢性腰痛。若压迫相应的脊神经可产生四肢放射痛、双下肢感觉运动障碍、肋间神经痛、胸骨后疼痛类似心绞痛，也可出现上腹痛类似急腹症。若压迫脊髓、马尾还中影响膀胱、直肠功能。

（2）身长缩短、驼背。多在疼痛后出现。脊椎椎体前部几乎多为松质骨组成，而且此部位是身体的支柱，负重量大，尤其第11、12胸椎及第3腰椎，负荷量更大，容易压缩变形，使脊椎前倾，背曲加剧，形成驼背，随着年龄增长，骨质疏松加重，驼背曲度加大，致使膝关节挛拘显著。每人有24节椎体，正常人每一椎体高度约2cm左右，老年人骨质疏松时椎体压缩，每椎体缩短2mm左右，身长平均缩短3-6cm。

（3）骨折。这是退行性骨质疏松症最常见和最严重的并发症，它不仅增加病人的痛苦，加重经济负责，并严重限制患者活动，甚至缩短寿命。据我国统计，老年人骨折发生率为6.3%-24.4，尤以高龄（80岁以上）女性老人为甚。骨质疏松症所致骨折在老年前期以桡骨远端骨折（Colles骨折）多见，老年期以后腰椎和股骨上端骨折多见。一般骨量丢失20%以上时即发生骨折。BMD每减少1.0DS，脊椎骨折发生率增加1.5-2倍。脊椎压缩性骨折约有20%-50%的病人无明显症状。

（4）呼吸功能下降。胸、腰椎压缩性骨折，脊椎后弯，胸廓畸形，可使肺活量和最大换气量显著减少，肺上叶前区小叶型肺气肿发生率可高达40%。老年人多数有没程度肺气肿，肺功能随着增龄而下降，若再加骨质疏松症所致胸廓畸形，患者往往可出现胸闷、气短、呼吸困难等症状。

五、诊断

退行性骨质疏松症诊断需依靠临床表现、骨量测定、X线片及骨转换生物化学的指标等综合分析判断。退行性骨质疏松症有部分患者无明显症状，因此，骨量测量就显得格外重要，再结合生物化学检验，诊断一般不存在困难。

1．生化检查

骨组织的代谢是一个旧骨不断被吸收，新骨不断形成，周而复始的循环过程，此称为骨的再建。骨再建的速率称为骨更新率或转换率。测定血、尿的矿物质及某些生化指标有助于判断骨代谢状态及骨更新率的快慢，对骨质疏松症的鉴别诊断有重要意义。骨代谢的生化指标检查具有快速、灵敏及在短期内观察骨代谢动态变化的特点，而BMD检查一般需半年以上才能在动态变化，因此，生化检查对观察药物治疗在短期内对骨代谢的影响是必不可少的指标，并可指导及时修正治疗方案。

（1）骨形成指标。原发性I型绝经后骨质疏松症多数表现为骨形成和骨吸收过程增高，称高转移型。而老年性骨质疏松症（Ⅱ型）多数表现为骨形成和骨吸收的生化指正常或降低，称低转换型。

1）碱性碱酸酶（AKP）：单纯测AKP意义不大，不敏感。测同功酶骨AKP较敏感，是反映骨代谢指标，破骨或成骨占优势均升高。骨更新率增加的代谢性骨病如畸形骨炎、先天性佝偻病、甲状旁腺机能亢进、骨转移癌及氟骨症等显著升高。绝经后妇女骨质疏松症约60%骨AKP升高，血清部AKP升高者仅占22%，老年骨质疏松症形成养活缓慢，AKP变化不显著。

2）骨钙素（BGP）是骨骼中含量最高的非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，受1,25（OH）2D3调节。通过BGP的测定可以了解成骨细胞的动态，是骨更新的敏感指标。骨更新率上升的疾病如甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨质疏松症可有轻度升高。绝经后骨质疏松PGP升高明显，雌激素治疗2-8周后BGP下降50%以上。

3）血清I型前胶后羧基端前肽：简称PICP，是成骨细胞合成胶原时的中间产物，是反映成骨细胞活动状态的敏感指标。PICP与骨形成呈正相关。畸形性骨炎、骨肿瘤、儿童发育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨质疏松症PICP变化不显著。

（2）骨吸收指标

1）尿羟脯氨酸，简称HOP，是反映骨更新的指标；受饮食影响较大，收集24h尿之前，应进素食2-3d。HOP显著升高的有甲亢、甲旁亢、畸形性骨炎、骨转移癌等。甲状腺机能低下、侏儒症HOP显著降低。老年性骨质疏松症HOP变化不显著，绝经后骨质疏松症HOP升高。

2）尿羟赖氨酸糖甙；简称HOLG，是反映骨吸收的指标，较HOP更灵敏，老年性骨质疏松症可能升高。

3）血浆抗酒石酸盐酸性磷酸酶；简称TRAP，主要由破骨细胞释放，是反映破骨细胞活性和骨吸收状态的敏感指标，TRAP增高见于甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌、慢性肾功能不全及绝经后骨质疏松症。老年性骨质疏松症TRAP增高不显著。

4）尿中胶原吡啶交联（PYr）或I型胶原交联N末端肽（NTX）：是反映骨吸收和骨转移的指标，较HOP更为特异和灵敏，方法简便、快速。甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌及绝经后骨质疏松症显著升高。老年性骨质疏松症增高不显著。

（3）血、尿骨矿成分的检测

1）血清总钙；正常值2.1-2.75mmol/L(8.5-11mg/dl)。甲旁亢、维生素D过量血钙增高，佝偻病、软骨病及甲状旁腺机能低下者，血钙下降。老年性骨质疏松症血钙一般在正常范围。

2）血清无机磷：钙、磷代谢在骨矿代谢中占重要位置，两者要保护合适比例，P2：Ca3=0.66较为适宜。只投钙，不投磷，钙吸收不良；投磷过多亦影响钙的吸收。生长激素分泌增加的疾病如巨人症、肢端肥大症血磷上升，甲状旁腺机能低下，维生素d 中毒、肾功不全、多发性骨髓瘤及骨折愈合期血磷增高。甲旁亢、佝偻病及软骨病血磷降低。绝经后妇妇骨质疏松症血磷上升，可能与雌激素下降，生长激素上升有关。老年性骨质疏松症血磷一般正常。

3）血清镁：镁是体内重要矿物质，人体50%的镁存在于骨组织，低镁可影响维生素D活性。肠道对镁的吸收随着年龄增长而减少。甲状旁腺机能亢进，慢性肾脏疾病、原发性醛固酮增多症、绝经后及老年性骨质疏松症血清镁均下降。

4）尿钙、磷、镁的测定是研究骨代谢的重要参数：通常测定包括24h尿钙、磷、镁，空腹24h尿钙、磷、镁及每克肌酐排出的尿钙、磷比值。该项检查受体饮食、季节、日照、药物、疾病等影响因素较多，需严格限定条件再进行测定。老年性骨质疏松症尿钙、磷在正常范围，尿镁略低于正常范围。

2．X线检查

基层医院受检测仪器条件的限制，X线仍不失为一种较易普及的检查骨质疏松症的方法。但该方法只能定性，不能定量，且不够灵敏，一般在骨量丢失30%以上时，X线才能有阳性所见。表现为骨皮质变薄、骨小梁减少或消失、骨小梁的间隙增宽、骨结构模糊、椎体双凹变形或前缘塌陷呈楔型变等。

3．骨矿密度测量

（1）单光子吸收测定法（SPA）。利用骨组织对放射线的吸收与骨矿含量成正比的原理，以放射性同位素为光源，测定人体四肢骨的骨矿含量。一般常用部位为桡骨和尺骨中远1/3交界处，可测定骨矿含量（BMC，g/m），骨横径（BW,cm）骨密度（BMD，g/cm2）及骨矿分布曲线。该法不能测定髋骨及中轴骨的骨宽度。该法在我国应用较多，已积累了很多老年人骨密度生理参考值及骨质疏松患病率的调查资料。该法设备简单，价格低廉，适于流行病学调查，但其精确性和重复性尚欠理想。

（2）双能X线吸收测定法（DEXA）。通过X射线束滤过式脉冲开头技术可获两种能量，即低能和高能光子峰。射线穿透身体之后，扫描系统将接受的信号传送到计算机进行数据处理，计算骨矿物质含量（BMC）、面积（AREA）、BMD。该仪器可测定全身任何部位的骨量，精确度可达到0.62%-1.3%。对人体危害较小。如检测一个部位DEXA对人体放射剂量相当于一张胸像的1/30，QCT的1%。此法较准确，重量性好，在我国各大城市已逐渐开展，在有条件的单位值得推广应用。

（3）定量CT（QCT）。可以选择性地评价皮质骨和松质骨骨量，但准确度及重复性稍差，受试者接受X线量较大，不易普及应用。

（4）超声波（USA）。可测定骨密度和骨强度。与DXA法相关性良好，该法操作简便、安全无害，价格便宜，值得推广。

退行性骨质疏松症约有30%-50%的患者无明显骨痛、肌痛或腰背痛等症状，生化指标变化又多不显著，因此，骨密度检测就成为研究诊断的重要客观依据。

六、治疗

（一）药物治疗

原发性I型骨质疏松症属高代谢型，是由于绝经后雌激素减少，使骨吸收亢进引起骨量丢失，因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、钙制剂。原发性II型骨质疏松症，其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下，应用骨形成促进剂，如活性维生素D、蛋白同化激素（苯丙酸诺龙）、钙制剂、氟化剂和维生素K2等。

1．雌激素

是防治绝经后骨质疏松症的首选药物，有人认为单独使用有增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险，建议同时使用一种孕激素如黄体酮可减低癌的发生率。雌激素对骨代谢的作用；降低PTH对骨吸收的作用；促进CT分泌，抑制破骨细胞功能；促进肾1α羟化酶活性，增加1,25（OH）2D3的生成，促进骨形成；直接作用于骨细胞，促进骨胶原和转化生长因子（TGFB）的生成，增加骨的新生。

（1）雌二醇1-2mg/d。

（2）乙烯雌酚0.25mg/每晚。

（3）复方雌激素0.625mg/d。

（4）尼尔雌醇2mg/半月，3个月后加服安宫共体酮10mg/日，共7天。如无出血，可延至6个月加服黄体酮一个疗程。尼尔雌醇对子宫内膜增殖作用不强。

（5）利维爱（Livial）含7-甲异炔诺酮，它具有雌激素活性使骨量增加，又有孕激素活性，防止增加子宫内膜癌的危险；还可使甘油三酯显著下降，降低心血管病的发病率，每日服0.25mg，连服2年。10%的可有轻度子宫内膜增生。

雌激素的副作用：白带增多，乳房肿胀、子宫不规则出血，发生率约为10%，有报道女性激素可以提高乳癌、子宫癌的发生度，因此，应每半年进行一次有关检查。

2．降钙素（C T）

由甲状腺滤泡旁细胞分泌，是调节钙的三种（PTH、活性Vit D）主要激素之一。主要作用是抑制破骨细胞功能，活化1α羟化酶，促进1,25（OH）2D3合成，改善Ca代谢。还有中枢性镇痛作用。一般在用药二周腰痛即可改善。一般主张同时补钙600-1200mg/d。若单独给CT，使血浆Ca下降，PTH上升，反而增加骨吸收。若与Vit D及Ca合用效果更好。

（1）降钙素是天然CT，猪CT，由甲状腺提取。40U肌注或皮下，2-3次/周。上痛可用200U，1次/隔日，应用前须作过敏试验，1:1000稀释液。

（2）益钙宁（依降钙素，Elcatonin）为合成鳗色（腮后腺）CT，10U肌注，2次/周或40U，1次/周。最大用量每日100U肌注。对肿瘤、多发性骨髓瘤、乳癌、甲旁亢引起高Ca血症、骨痛显著者，可用40U肌注，2次/d，2-3周显效。

（3）密钙息（合成鲑鱼CT ，Miacalcic）一般用量为10-20U，2次/周，皮下注射。现有鼻吸剂，每日200-400U，分多次鼻吸，吸收率20%-30%，使用方便。急性胰腺炎可每次用300U溶于生理盐水500ml静滴连续6日，可抑制胰岛素的分泌并有消炎作用。

以上三种CT制剂比较，以密钙息（鲑鱼CT）作用最强，比猪CT强20-200倍，比人CT强10倍，可能与半衰期长，且不易灭活有关。

3．Vir D

其作用是促进肠首Ca的吸收，调节PTH分泌及骨细胞的分化。Vit D经肝、肾羟化后形成1,25(OH)2D3为最终活性物质，直接参与骨矿代谢。老年人一般Vit D吸收代谢（羟化）功能下降，影响Ca的吸收，必要时应适应补充。老年人每日Vit D摄取量为400-800单位。

（1）罗钙全（钙三醇）。本口是活性VD(1,25(OH)2D3)，无须经肝、肾羟化，直接参与骨矿代谢。每日口服0.25-0.5μg。

（2）阿法骨化醇（α-D3，Alfacalcidol）是1α（OH）D3，经肝（无须羟化，所以肾功能不全者亦可应用）羟化为1,25(OH)2D3参与骨矿代谢。0.5-1.0μg/d,，长期服用（3-6个月以上）。

4．钙制剂

常用钙制剂分无机钙和有机钙两类，无机钙含Ca高，作用快，但对胃刺激性大。有机钙含量低，吸收较好刺激性小。

（1）无机钙

1）氯化钙（含钙27%）每日400-800mg饭后服。

2）碳酸钙（含钙50%）每次0.5-1.0g，每日2-3次。该药在口服钙制剂中作为首选，含钙量高，吸收率好，与牛奶Ca吸收率相同，价廉，服用方便。

3）碳酸钙（含钙23%）每次1.0g，每日3次。

（2）有机钙

1）葡萄糖酸钙（含钙11%）：0.4-2.0g静注；口服每次1.5g ，每日3次。

2）乳酸钙（含钙13%）：每次服1.5g，每日3次。

3）门冬氨酸钙；每次服0.2-0.4g，每日3次。

（3）活性钙（含钙55%）：是一种可溶性钙盐，生物利用度高。

（4）钙尔奇D：每片含元素钙600mg，含Vit D约125U，钙的吸收率较高，每天服1-2片，即可满足人体对钙的需求。

有人提出补充钙制剂，应在睡前服用一次，以纠正后半夜及清晨的低血钙状态，这样可减少因低钙反馈性刺激甲状旁腺分泌PTH而致的骨吸收。由于人体不能吸收和储存过量的钙，且钙的吸收率与服用钙剂量的对数成正比。因此，被钙应注意不间断的长期给予均衡剂量，分多次服用方法，效果较好。

5．双磷酸盐（简称EHTP）

能抑制骨吸收，减少骨丢失，并有止痛作用。

（1）氯甲双磷酸二钠（骨磷Bonefos），每粒胶囊400mg，一般每日服用一次400mg，空腹服，很易与食物、牛奶、抗酸剂中二价阳离子构成复合物降低其活性。6个月为一疗程。对肿瘤骨转移引起的骨能及骨量减少均有效。

（2）羟乙基二磷酸钠（Disoduum Etidronate）,200mg/片，200-400mg/d。针剂每支300mg/6ml，稀释后静滴。

6．异丙氧黄酮（依扑拉芬，Ipriflavone,CT-80,Osten）

是从牧草（紫苜蓿）中的有效成分类黄酮合成的非激素药物，该药具有直接抑制骨吸收的作用，还可协同雌激素促进CT分泌，调节钙的代谢，抑制破骨细胞的功能，从而减缓骨质疏松的进程。该药还有显著的镇痛作用，服药4周，对腰背痛的止痛效果达70%，服药一年止痛效果达97%。该药与雌激素合用可减少雌激素用量，提高疗效，是一种良好的雌激素增效剂。该药可长期口服，每次200mg，每日3次，饭后服。CT-80的副作用发生率较低，多为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等。该药国内滨湖制药厂已有生产。值得推广应用。

7．其他药物

（1）雄激素和蛋白同化激素，可以促进骨形成。如氧甲氢龙（Oxandrolone）10-20mg/d，康力龙，每次2mg，每日2-3次。苯丙酸诺龙25mg肌注，1次/周或3周。

（2）Vit K2抑制骨吸收 ，改善钙平衡，促进骨钙素分泌，加速骨形成。45mg/d口服，无明显副作用。

（3）氟化钠，氟可刺激成骨细胞活性，促进骨形成，每日20-50mg，若于Vit D和Ca合用效果更好。副作用较多，约30%出现胃肠症状，10%有急性下肢痛，氟过量还可致骨软化病及甲旁亢，促进骨吸收和骨质疏松，甚至氟骨病（全身关节痛、变形、活动受限、瘫痪）。

8．中医药

中医理论认为“肾主骨、藏精、精生髓营骨”。“肝主筋、藏血，脾主肌肉、四肢、统血，脾主运化”。治则为益肾填精、健脾养肝、强筋壮骨、益气活血、通筋舒络、消肿止痛。成方有金匮肾气丸、乌鸡白凤丸、补肾固冲汤、六味地黄丸、归脾汤、虚潜丸。常用的中药有龙骨、牡蛎、海螵蛸、龟板、熟地、当归、茯苓、白术、黄芪、补骨脂、川芎、杭芍、淫羊藿、枸杞、骨碎补、肉从蓉、牛膝、鸡血藤、杜促、黑芝麻、胡桃仁、仙灵脾、川断、女贞子、菟丝子。

（二）其他治疗方法

1）光线疗法：紫外线可促进Vit D的合成，增加骨矿含量，可以采用日光浴或人工紫外线照射。要注意保护头部、眼睛，不可过量照射。

2）高频电疗：如短波、超短波、微波及分米具有止痛、改善循环的作用。

3）运动疗法：持之以恒可增加骨矿含量。

4）营养疗法：合理配膳，丰富Ca、P、Vit D及微量元素（锌、铜、锰），蛋白适量，低钠。

七、预防

骨质疏松症给患者生活带来极大不便和痛若，治疗收效很慢，一旦骨折又可危及生命，因此，要特别强调落实三级预防。

1）一级预防：应从儿童、青少年做起，如注意合理膳食营养，多食用含Ca、P高的食品，如鱼、虾、虾皮、海带、牛奶（250ml含Ca300mg）、乳制品、骨头汤、鸡蛋、豆类、精杂粮、芝麻、瓜子、绿叶蔬菜等。尽量摆脱“危险因子”，坚持科学的生活方式，如坚持体育锻炼，多接受日光浴，不吸烟、不饮酒、少喝咖啡、浓茶及含碳酸饮料，少吃糖及食盐，动物蛋白也不宜过多，晚婚、少育，哺乳期不宜过长，尽可能保存体内钙质，丰富钙库，将骨峰值提高到最大值是预防生命后期骨质疏松症的最佳措施。加强骨质疏松的基础研究，对有遗传基因的高危人群，重点随访，早期防治。

2）二级预防：人到中年，尤其妇女绝经后，骨丢失量加速进行。此时期应每年进行一次骨密度检查，对快速骨量减少的人群，应及早采取防治对策。近年来欧美各国多数学者主张在妇女绝经后3年内即开始长期雌激素替代治疗，同时坚持长期预防性补钙，以安全、有效地预防骨质疏松。日本则多主张用活性Vit D（罗钙全）及钙预防骨质疏松症，注意积极治疗与骨质疏松症有关的疾病，如糖尿病、类风湿性关节炎、脂肪泻、慢性肾炎、甲旁亢/甲亢、骨转移癌、慢性肝炎、肝硬化等。

3）三级预防：对退行性骨质疏松症患者应积极进行抑制骨吸收（雌激素、CT、Ca），促进骨形成（活性Vit D）的药物治疗，还应加强防摔、防碰、防绊、防颠等措施。对中老年骨折患者应积极手术，实行坚强内固定，早期活动，体疗、理疗心理、营养、补钙、止痛、促进骨生长、遏制骨丢失，提高免疫功能及整体素质等综合治疗。

退行性骨质疏松症是骨骼发育、成长、衰老的基本规律，但受着激素调控（主要有PTH破骨：雌激素、CT成骨；VitD3双向调节）、营养状态、物理因素（日照、体重）、免疫状况（全身体质、疾病）、遗传基因、生活方式（吸烟、饮酒、咖啡、饮食习惯、运动、精神情绪）、经济文化水平、医疗保障等八个方面的影响，若能及早加强自我保健意识，提高自我保健水平，积极进行科学干预，退行性骨质疏松症是可能延缓和预防的，这将对提高我国亿万中老年人的身心健康及生活质量具有重要而现实的社会和经济效益。

第四节　老年性痴呆

一、概述

定义：老年性痴呆（Alzheimer,AD）,是一种慢性的大脑退行性变性疾病。临床表现为进行性远近的记忆力障碍，分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊，最后死亡肺炎或尿路感染。

其病因至今不明，具有特征性神经病理和神经化学改变，常渐起病，起病可在老年前期，但老年期的发病率更高。在65岁以前起病的类型常有痴呆家族史，病情进展较快，有明显颞叶和顶叶损害的特征，包括失语、失用等，锥体系症状也较多。65岁以后起病者病情进展较慢，以广泛高级皮层功能障碍（即记忆障碍）为主要特征，脑部特征病理为神经元数量显著减少。

AD可延续20年，早期或轻度9年，中期或中度5年，恶化6年，给个人、家庭、神经带来深重的负担和痛苦。据统计：美国AD患者为200-400万，全球1700-2500万，我国有关调查尚缺乏大系列、据最新城市普查结果，AD患病率高于血管性痴呆。在西方国家AD是继心脏病、肿瘤和中风之后，排在第四位的导致死亡的疾病。

迄今尚无有效抗痴呆的药物治疗，在临床上主要为一个护理照管问题。现行治疗AD研究的难题，主要在于：1.AD本质未明；2.临床诊断指标的限制性；3.缺乏实用的病理分期指标；4.动物中不能建立起与AD相似的疾病模型。

注意与老年期痴呆区分，两者不是同一概念，老年期痴呆分4种：1、老年性痴呆；2、血管性痴呆（Vascular Dementia VD）,含多发梗塞性痴呆（Multl-infarct Dementia,MD）；3、混合性痴呆；4、全身性疾病引发的老年人痴呆。

二、病因

病因不明，近年国外大量研究的重点集中在：遗传学、免疫学、病毒感染、神经递质和神经内分泌等方面，表明许多因素与该病发病机制和病因有关。

1．遗传因素：AD具有家庭聚集性，40%的患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传及多基因遗传，有人提出遗传学说（或基因学说），认为和Down综合征一样，在第21对染色体上均有淀粉样变性基因。晚发型AD家族史调查结果表明，具有两个apoE4基因者发生晚发型AD的危险性是具有两个apoE3者的8倍，而具有apoE2等位基因者发生晚发型AD的危险性更低。有学者指出（Corder）：多达75%的晚发型AD患者在某种程度上与apoE有关。

2．环境因素

（1）铝的蓄积：AD的某些脑区的铝浓度可达正常脑的10-30倍，老年斑（SP）核心中有铝沉积。铝选择性地分布于含有神经纤维缠结（NFT）的神经之中，铝与核内的染色体结合后影响到基因的表达，铝还参与老年斑及神经纤维缠结的形成。故有学者提出“铝中毒学说”。

（2）病毒感染：发现许多病毒感染性疾病可发生在形态学上类似于AD的神经纤维缠结和老年斑的结构变化。如羊痒症（Scapie）.Kwru病Creutzfeldt-Jacob病（C-J病）等。其临床表现中都有痴呆症状。

（3）免疫系统机能障碍：老年人随着增龄AD患病呈明显增高，而增龄与免疫系统衰退、自身免疫性疾病增加有关。而且AD的老年斑中戴一标记和免疫球蛋白链相似，因而提出抗原一抗体复合物沉积形成淀粉样核心，可能导致神经变性和老年斑形成。

（4）神经递质学说：AD病神经药理学研究证实AD患者的大脑皮质和海马部位乙酰胆硷转移酶活性降低，直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能以及5-HT、P物质减少。

（5）正常衰老：神经纤维缠结和老年斑也可见于正常人脑组织，但数量较少，只是AD时这些损害超过了一定的“阈值”水平。

（6）雌激素作用：长期服用雌激素的妇女患AD危险低，研究表明雌激素可保护胆碱能神经元。

总之，在复杂的AD病因学研究中，增龄性改变及遗传因素二者比较明确。大量NFT及SP的存在是其特征。

三、病理

AD患者大脑的重要改变表现为脑普遍萎缩，以与高有序认识能力相关区域如海马及相应皮质部位尤为明显，脑室扩大，脑沟变宽。中枢神经区域神经元和神经突触戏剧性的明显减少或消失。神经节细胞广泛变性，出现收缩、空泡形成与脂质沉着，并伴有典型特征性的，以额叶为主的弥散性老年斑（SP）多在50-60岁发病无明显诱因，神经原纤维缠结（NFT）。

SP特点：①内有淀粉样纤维，对淀粉反应呈阳性；②免疫组化检查证实SP内有IgG存在平时IgG与抗血清起反应。

四、临床表现：

本病女性多于男性（约1.5-2:1）。多缓起病，难以确定病期，待痴呆明显而就诊时，常已在发病后1至2年半以上。杨德森资料指出，病期5年以内者占70.6%；5年以上者占29.4%。

1．智力衰退最初，常为衰老加速恶化，短期内出现思维迟缓、粘滞与僵化，自我中心更甚，情绪不易控制，注意力不集中，迂赘，做事马虎。不出数载，便出现恶性型遗忘，由偶尔遗忘发展成经常遗忘，由遗忘近事而进展到远事，由遗忘事件的细节而涉及到事件本身。即刻回忆严重受损，几小时甚至数分钟前发生的事都无法回忆，以致时间记忆幅度缩短。最终可严重到连其姓名、生日及家庭人口都完全遗忘，好象生活在童年时代一样，并常伴计算力减退。

在记忆缺损的同时，又可出现定向障碍。如出门后不认识回家路线；赴厕完毕，就找不到所睡的病床等。

联想困难，理解力减退，判断力差。起初表现为工作毫无计划性与创造性，继则连原来熟悉的工作都无法完成。例如，名厨师竟掌握不了火侯与佐料的配用，烹调的菜肴非生即焦，非淡即咸，无法进口。严重时，连他人言谈都无法理解，令其脱衣则张口，令其伸手则久站不动。

2．行为改变行为先见幼稚苯拙，常进行无效劳动，其后可有无目的性劳动。例如翻箱倒柜，乱放东西，忙忙碌碌，不知所为；爱藏废物，视作珍宝，怕被盗窃；不注意个人卫生习惯，衣脏不洗，晨起不漱，有时出现悖理与妨碍公共秩序的行为，影响治安。也有动作日渐少，端坐一隅，呆若木鸡。晚期均行动不能，卧床不起，两便失禁，生活全无处理能力，形拟植物状态。据统计，60%一般在入院后6个月内死亡，80%在入院后18个月内死亡，死亡原因主要为继发性感染。

3．情感障碍起初，情感可较幼稚，或呈童样欣快，情绪易激惹。嗣后表情呆板，情感迟钝。

4．局灶症状在本病病程中，偶可出现局灶症状。如损害新皮质区最早并最多出现的命名性失语，也可有其他形式失语，以及各种失用、失认、失算症，最终认识能力可全部丧失。

5．外貌改变老年性痴呆患者外貌衰老，常显得老态龙钟，满头白发，齿落嘴瘪，角膜有老年环。瞳孔对光反应偶见迟钝。感觉器官功能减退，生理反射迟钝，躯体弯曲，行走不稳，步态蹒跚，体重减轻，肌肉废用性萎缩，不自主摇头，口齿含糊，口涎外溢，手指震颤及书写困难等。

6．实验室检查多无明显改变。脑电图可见非特异性的弥漫性慢波，α波节律变慢、波幅变低；严重者，双侧可同步发放0.5c/s的尖波。脑血流图示，大脑皮质的局部脑血流量减少，脑氧代谢率下降。CT扫描或MRI常显示不同程度的脑室扩大和皮质萎缩、脑沟变宽。

多数学者根据临床症状将本病分为四型：①单纯型：最常见，以上述痴呆症状为主。②抑郁症：常表现为对自己身体过分关心，而情绪低落。③躁狂——夸大型或称早发型（prsyophrenia）：言语初为冗长，夸夸其谈，情绪兴奋，常伴虚构与夸大，但晚期可转为内容贫乏与重复，最终只能讲些单调而令人费解的单字。④幻觉妄想型：Paxa л bcknn称半数以上的本病患者具有各种妄想，最多见者为继发于记忆缺损的损失妄想，其次为嫉妒、疑病、影响、被害、夸大及诉讼等妄想，大多数妄想不固定，内容贫乏，片断，但尚接近现实。

五、诊断

AD的诊断首先必须认识AD的临床症状，详细询问病史，其次进行仔细的精神状态和神经系统检查。

①1993年我国制订的诊断标准如下：⑴智力检测证实痴呆；⑵至少有2项识别功能障碍；⑶记忆及识别障碍进行性加重；⑷无意识障碍；⑸40-90岁起病；⑹无其它躯体或脑部疾病能解释上述病情。

支持条件：⑴进行性加重的失语、失用、失认；⑵日常生活及行为障碍；⑶家族中有相似患者；⑷脑脊液正常，脑电图无特异改变，CT有脑萎缩，且进行性加重。

AD病理诊断指标比较明确：⑴<60岁痴呆者，脑活栓组织中应有大量SP(≧15个/10个低倍视野)和NFT；⑵>70岁痴呆者，脑组织中仅见SP，而无NFT者，其SP必须甚多；⑶脑组织中仅有NFT者，只符合拳击痴呆诊断，不诊断痴呆；⑷痴呆脑组织中无SP或NFT者，应考虑其他原因。

②DSM-IV（1994年）诊断标准

3．WHO的ICD-10（1992年）诊断标准

美国神经系统传染性疾病及卒中研究所（NICFS）及老年性痴呆及其相关性疾病协会（ADRDA）标准规定根据症状、量表及神经影像学所见，只能诊断为“可能为老年性痴呆”，确认则有赖于脑组织活检。这在我国较难被患者及家属接受，早期诊断AD存在更多困难。

目前美国已开展双标免疫化法以检出NFT；立体异构生物学技术计算出神经元数目及tau数量。我国有些单位开展了脑脊液中测定磷酸化神经纤维丝（phospho-ryltedneurofilament,PNF）/PHF值。

无论如何，痴呆临床误诊率尚很高（>15%），尤其是早期诊断，困难较大。CT/MRI具有诊断价值。正电子放射成像技术（PET）研究应用正受到重视。

六、鉴别诊断

1．血管性痴呆，起病迅速，阶梯式进展，智力非全面障碍，记忆障碍明显，情绪易波动，人格改变不明显，有明显的脑局灶体征，多有高血压及卒中史。CT或MRI检查发现有多发生脑梗塞，总体积达50ml以上，或多发性腔隙性脑梗塞，多位于丘脑及额颞叶，或有皮质下动脉硬化性脑病表现。脑电地形图显示两侧非对称性的弥漫性慢波功率增强，α波功率正常。脑脊液中GuZu-SOD活性不高，胆碱脂酶活性不低，这些与老年性痴呆均不相同。

正压性脑积水：痴呆发展较快，颅内压不高，双下肢步态失调，走路不稳，尿失禁，CT或MRI示脑室扩大显著，皮质萎缩不明显。

七、治疗

尚无肯定的十分有效或治愈的方法。治疗AD的药物主要分为二类；

1．增加脑内胆碱能神经系统功能，主要为胆碱酯酶抑制剂和M-胆碱受体激动剂。

2．作用于神经传递系统的细胞保护剂，以延缓脑神经元变性过程，从理论上讲，阻断β-淀粉样蛋白（ABP）形成，抑制ABP的神经毒性和保护或修复神经元，达到防治AD的目的。

目前美国FDA批准上市的仅两种治疗AD的药物，即1993年9月批准的他克林（tacrine）t 1997年3月批准的E-2020（donepezi）均为胆碱酯酶抑制剂。

其它：

①铝蟹合剂（aluminum chelating agent）,如deferoxamine,可减少铝的吸收及脑组织铝浓度，耐受性好，已有一些临床及实验证据。

②非固醇类（NSAIDS）和固醇类抗炎药对一些患者的病情有减轻作用，是候选治疗策略之一。

③性激素的应用，支持者认为老年妇女停经后，用雌激素替补疗法，对老年妇女痴呆有一定作用。

④改善脑代谢药：如银杏叶提取物可改善神经元代谢，对神经递质有阳性影响；大量脑复康可延缓AD病人的病情发展，对命名和远近记忆有改善。

⑤钙离子拮抗剂：如尼莫地平等，近年研究表明各种原因造成的细胞尚超载、钙稳态失衡是造成细胞死亡的最后总通路。

⑥基因治疗；利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因，以达到根治基因缺陷的目的，目前尚不能实现。输入外源性神经生长因子，可有效地防止中枢胆碱能神经系统损害，动物学习和记忆改善；已有首例用神经生长因子治疗AD的报道；脑内注射后1个月，系列词语记忆改善，但其他认知功能无变化。

⑦中医中药治疗：自古就有文献记载，一般多从脑、心、肾等不同脏腑及气、血、痰、瘀、火、郁等病机论治。近年日本对AD应用当归芍药散、钩藤散及黄连解毒汤等从郁、风、热、毒等角度进行研究，认为对AD有一定改善学习记忆功效。

⑧针炙疗法；已在探索。头针取双侧语言区、晕听区、耳针取心、脑及质下及内分泌穴；体针取丰隆，间使、大椎、肾俞、人中、内关、风池等穴，一般强调辩论选穴。

第五节　老年贫血

一、衰老对造血的影响

人出生后造血组织主要在骨髓。随增龄，造血组织逐渐减少，被脂肪和结缔组织所代替。70岁以上老人的造血组织可减少一半，这些脂肪组织主要是填补老年骨质疏松的空隙，骨髓造血细胞正常成人约为100000/mm3。

二、老年人贫血的国内诊断标准

贫血是一种症状，目前尚无统一诊断标准。一般指单位容积血液中红细胞数，血红蛋白含量及红细胞比积低于正常值，其中以血红蛋白含量低于正常值最重要。鉴于老年人的红细胞计数和血红蛋白浓度在男、女之间差别不大，国内老年男、女诊断贫血标准：红细胞计数低于3.5×1012/升，（350万），血红蛋白低于105克/升（10.5克%）为贫血。

三、老年人贫血的临床表现

除一般贫血症状如苍白、乏力外，老年人常因同时存在其他系统老年病而使下列表现更突出。

（一）心血管系：由于血氧含量下降，常有心绞痛，心排出量减少，表现心慌、气短，心肌营养障碍，心扩大，出现收缩期杂音，经适当治疗可消失。周围血管病如间歇性跛行比较显著。

（二）精神，可有激动、淡漠、健忘、失眠、偶可发生精神错乱、妄想和抑制。

（三）神经，可有头晕、晕劂、平衡失调、感觉异常、视觉紊乱、大小便失禁。

（四）消化常有食欲减退，消化不良，便秘或腹泻，舌炎、口炎味觉异常，严重缺铁性贫血时可出现间歇性吞咽困难。

（五）其他 巨幼细胞贫血或恶性贫血时，低热、轻度黄疸、脾大、脊髓急性联合变性和末梢神经变性较成年人多见。

四、老年人常见的贫血

（一）缺铁性贫血（IronDefieiency Anemia）

1．病因

（1）铁的摄入不足：饮食中含铁过少，及老年人由于牙齿松动、脱落、咀嚼困难，进固体食物及蔬菜少，造成铁的摄入不足；

（2）铁的吸收不良：老年人胃粘膜萎缩，胃酸减低，影响铁的吸收，胃大部切除及胃肠吻合的病人因手术短路，慢性腹泻等，使食物在小肠上部滞留时间过短，造成铁吸收减少。

（3）铁的丢失增多，急慢性失血（主要消化道）以胃、十二指肠溃疡，出血性胃炎，食管或胃底曲张静脉破裂、食管裂孔疝、结肠肿瘤，憩室息肉，痔以及其他部位的各种出血均可致铁丢失。

（4）其他：多种慢性疾病，如慢性心衰，慢性肺部感染，脑血管病，糖尿病及妇科疾病等，因摄入不足或消耗增多造成贫血。

2．老年人缺铁性贫血临床表现的特点：除一般缺铁贫血的表现外，吞咽疼痛（Plummer-Vinson综合症），舌粘膜萎缩及口角皱裂发生率较高。

3．诊断：病史：有导致铁摄入不足及吸收不良，排出增多等病因，实验室检查；小细胞低色素性贫血：MCV<80μm3；血清铁<60μg/dl；血清铁蛋白<12mg/ml；血清铁饱和度<16%，骨髓红系增生，幼红细胞体积变小，骨髓铁粒极度减少或消失。

4．治疗

（1）去除缺铁原因

（2）补铁：硫酸亚铁0.3g3/日或富血铁0.2g 3/日，饭后立即服用，同时服用稀盐酸及维生素C，能使食物中高铁还原成亚铁，促进铁的吸收。贫血纠正后持续服药，补充贮备铁，口服不能耐受者可肌注右旋醣酐铁或山梨醇铁、剂量计算方法：铁总剂量（mg）=300×（正常血红蛋白1g/dl-病人血红蛋白g/d）+500；或补充铁量（mg）=（150患者血红蛋白）×3.4×体重×0.065为补充贮备铁，应再加上述量的50%，注射铁剂后约5%患者有头痛、头晕、而部潮红，局部或关节肌肉痛、恶心等反应，若铁剂治疗三周无反应，应考虑到原发病未控制和诊断是否正确，部分缺铁性贫血患者合并缺铜，铁剂治疗反应不好，加用铜剂可能有效。

（二）慢性病贫血

1．病因及发病因素

发病机理复杂，与下列因素有关：红细胞寿命缩短，骨髓造血功能受损，铁从网状内皮细胞转移至骨髓的功能受损，导致血浆铜及游离原卟淋增高，肾功能衰竭者还与红细胞生成素缺乏有关。

慢性病贫血病因表

结缔组织病：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、甲状腺炎、结节性性动脉周围炎
慢性肾功能衰竭
慢性肝功能衰竭
内分泌病：垂体、甲状腺或肾上腺皮质功能低下
非血液系统急性病
慢性感染：结核、霉菌、骨髓炎、肾盂肾炎、亚急性细菌心内膜炎、支扩、脓肿、褥疮、憩室炎等
慢性炎症

2．诊断：原发病史：实验室检查为正细胞性或小细胞低色素性贫血能除外其他贫血。

3．治疗

（1）治疗原发病

（2）贫血重者输浓缩红细胞

（3）红细胞生成素治疗肾功能衰竭

（三）巨幼细胞性贫血（大细胞贫血）（Megaloblastic Anemia）

1．病因：维生素B12或/和叶酸的缺乏，导致DNA合成障碍。

2．影响因素：胃液分泌减少，致内因子S蛋白减少，使VitB12减少，内因子维生素B12复合体在回肠末端吸收，弥漫性肠病或肠手术后可导致内因子缺乏或VitB12吸收障碍；某些自身免疫性疾病恶性贫血等，母体内存在内因子抗体，使内因子缺乏；某些药物PAS，亚硝酸盐类等可使VitB12吸收减少；长期不进动物蛋白的老年人，也可出现维生素B12不足。叶酸广泛存在于绿色蔬菜、肝、肾和酵素母中，性质不稳定，在近端空肠吸收，蔬菜烹调不当，饮酒过度，各类小肠疾病应用抗叶酸药物（如氨甲喋呤等）均可影响叶酸的吸收利用。骨髓增生性疾病，溶血性贫血，白血病等，因细胞转换过度，可出现继发性叶酸缺乏。正常人体内贮存有叶酸5-10mg，可供2-4个月需用。血清中的维生素B12及叶酸水平，在老年人有随增龄而下降的趋势。

3．临床表现，除贫血症状外，常有舌痛，舌乳头萎缩，食呆，上腹不适，腹泻也可有轻度黄疸，周围神经炎及骨髓后侧束联合病症及精神症状。实验室检查外周血中大卵圆形红细胞（MCV>100μm3多达一半以上，骨髓涂片红系呈巨幼改变，粒系及巨核系也有巨幼改变；血清叶酸<3ng/ml；红细胞叶酸<100ng/ml ；血清维生素B12<100Pg/ml）。

4．治疗

（1）治疗原发病

（2）营养知识教育

（3）口服叶酸5-10mg3/日，直至贫血恢复。如不能排除维生素B12缺乏，则宜同时给予维生素B12500μg/隔日肌注，直至血象正常。恶性贫血或其他原因不能去除者，可以100μg 1次/每月肌注维持。

（四）再生障碍性贫血（AplasticAnemia简称再障）

再障是一组多种病因所致的骨髓造血功能衰竭，以全血细胞减少为主要表现的综合症。老年人比青少年多，常继发于轻度感染或其它隐匿性疾病，加上应用药物品种多或用药不适当，使身体造血功能及免疫功能发生异常而造成贫血。

（五）溶血性贫血（HemolyticAnemia简称溶贫）

老年人所见溶贫多为红细胞外因素所致，如自身免疫性溶贫，因老年人免疫稳定机能降低，机体正常组织自我识别能力减弱而易患本病，也可继发于慢性淋巴细胞白血病，恶性淋巴瘤，骨髓瘤等疾病或服用左旋甲基多巴等药物。

（六）急性失血性贫血

老年人多见于消化道及泌尿道出血、外科手术失血过多。急性失血的最初数小时，因血细胞和血浆损失的比例大致相等，只有血容量的减少而无血红蛋白和红细胞压积的变化。在推动全身总血容量20%左右，约需20-60h才能使全身总血容量恢复到正常，故在出血后2-3天血红蛋白和红细胞不断下降，显示出贫血。处理原则是止血、治疗原发病、输血或各种代用品补充血容量，患者情况平稳后，适当补充铁剂、叶酸等造血物质。

第六节　老年眩晕

眩晕是老年患者临床常见症状之一，是一种运动性错觉（或幻觉），是指患者在静止状态睁眼或闭目时，有动的感觉（或觉外物围绕自己在转，或觉自身在空间旋转），年龄越大，发病率越高。

一、病因分类及发病机制

躯体姿式的平衡和正确的空间定向功能，是靠前庭觉、视觉和肌肉关节本体觉的协调作用维持的，当三者中任一系统发生病变时，传入大脑的有关体位和空间定向的神经冲动的整合作用发生失调，即产生眩晕的感觉。通常有两种形式。

（1）真性（周围性、前庭外周性）眩晕：呈阵发性的外物或本身的旋转、倾倒感、堕落感，症状重，多伴有明显的恶心、呕吐等植物神经症状，持续时间短，数十秒至数小时，很少超过数天或数周者。因多见于前庭外周性病变，故名。（2）假性（中枢性、脑性）眩晕；为外物或自身的摇晃不稳感，或左右或前后晃动，注视活动物体时，或嘈杂环境下加重。症状较轻，伴发的植物神经症状不明显，持续时间较长，可达数月之久，因多见于脑部和眼部等疾患，故名。

（一）前庭性眩晕

1．椎－基底动脉供血不足，是老年人眩晕的最多见原因，主要是因为动脉粥样硬化及高血压，当脑干前许器官血供减少时即可发生眩晕，临床以下脑后下动脉，及迷路动脉缺血较多见，眩晕可为中枢性也可为周围性。眩晕同时往往伴有其他椎-基底动脉供血区缺血症状，如视物不清，黑朦、闪光、复视、视物变形、耳内疼痛，咽部不适，颜面肢体麻木，头痛，猝倒等，眼震电图检查多可描记至眼球震颤，脑干的听觉诱发电位检查常提示听力减退和脑干病变的波形变化，多因增生性颈椎病，颈椎外伤，脑动脉硬化，偶因颇内肿瘤使椎－基底动脉移位、受压所致。

2．桥脑及小脑出血

3．脑干、小脑和四脑室肿物。以恶性肿瘤、结核瘤及囊虫病多见。位于四脑室者可在头位突然改变时，突发性剧烈眩晕、呕吐、头痛，有时还可出现呼吸不规则，心律缓慢，颈项强直及意识障碍。

（二）眼源性眩晕

其共同特点是：①眩晕轻有“假性眩晕”的特点；②常有视力模糊、视力减退或眼外肌麻痹；③眼部检查有异常；④无并发症时，神经系统无异常所见，多见于以下情况：

1．屈光不正，如散光，眼外伤或手术导致单眼无晶状体等。

2．视力障碍，如视网膜黄斑病变和各种先天性眼疾等。

3．眼肌麻痹，如糖尿病性眼肌麻痹。

（三）全身疾病性眩晕

眩晕常见于心律失常、高血压、低血压、贫血、甲亢、糖尿病、尿毒症等，因供血失调，毒素影响，血液流变学改变，高脂血症、营养缺乏，微量元素缺乏及自由基损伤等造成。

（四）精神性眩晕

此类眩晕在老年人不少见，其特征是：①诱因以情绪、精神因素为主；②眩晕时无自发性眼颤及定向倾倒等；③无前庭系统或非前庭系统器质性病变；④常伴有其他神经症的表现；⑤心理学检查可发现某些心理障碍。

（五）药物性眩晕

部分患者在应用链、庆大、卡那或万古霉素、多粘菌素、奎宁、水杨酸、酒石酸锑钾和苯妥英钠等药物后，由于内耳迷路中毒损伤而发生眩晕，所用药物剂量的大小和时间的长短与眩晕出现的快慢、轻重关系，可因人而异，无一定规律，停药后症状仍可持续进行。

二、诊断

（一）病史

1．首先应明确是否是眩晕，凡无转动或晃动的“动”感者，均不是眩晕。

2．明确眩晕的性质是“真性眩晕”还是“假性眩晕”。

（1）真性眩晕主要是内耳疾患，前庭神经病变和眩晕性癫痫引起，部分原发病变在脑干－小脑，如有一侧耳鸣、耳聋应考虑内耳疾患，小脑桥脑角病变和脑干的供血障碍，（椎－基底动脉供血不足）；如无耳鸣耳聋或系双侧者多系前庭神经元炎，癫痫或包括供血障碍在内的其他脑干小脑病变。应询问各部位或各病相应的神经症状（如颜面肢体麻木，视觉异常等）：了解各部位或病变可能的原因，如发热、中耳乳突炎、药物和颅脑损伤等：假性眩晕：应着重考虑中枢神经系统，特别是脑干小脑病变（尤以椎-基底动脉供血不足多见），眼源性眩晕，神经官能症，本体感觉性眩晕等。

3．了解患者有关高血压、贫血、心脏病等全身性疾病史。

4．了解眩晕发作或加重的诱因

（二）辅助检查

血常规、心电图、B超（椎动脉血流），颈椎X线片或CT甚至核磁共振，前庭功能及电测听等检查。

椎动脉供血受阻的临床简易测试法：令患者仰卧，头后仰伸出床沿外再左右转颈，如在左右转颈时出现眼震，表明椎动脉供血受阻。

三、治疗

（一）发作时嘱患者静卧休息，避免声、光等刺激，呕吐者可予静脉补液。

（二）药物治疗：

1．镇静剂

（1）巴比妥类药物：鲁米那0.05-0.1克肌注，2-3次/日，用于急性眩晕发作时的临时措施。

（2）安定，对前庭核有抑制作用，首选安定5-10毫克肌注。

（3）氯丙嗪或异丙嗪：对中枢性及周围性眩晕效果均好，可作用于前庭神经核区及小脑结节和蚓部，高血压者禁用氯丙嗪，血压偏低者慎用。

2．抗组织胺类，减低机体反应阈，作用于丘脑网状结构，调节症状，常用茶苯拉明50毫克，每日3次，比苯海拉明效果好。

3．钙拮抗剂

（1）氯桂嗪（西比灵Flunariaint）能抑制前庭反应，5毫克，每晚1次。

（2）脑益嗪25毫克，每日3次。

4．镇吐剂：

（1）敏克静：对迷走及前庭神经有显著的抑制作用，并能降低机体对组织胺的反应，25毫克，2-3次/日。

（2）灭吐灵：主要抑制延髓的催吐化学感受器和脑干网状结构，5-10毫克，3次/日。

（3）舒必利（硫苯酰胺）有强大的神经安定及镇吐作用，10-50毫克，3次/日。

5．抗胆碱能药

（1）东莨菪碱：0.3毫克，必要时重复。青光眼、高血压前列腺肥大慎用。

（2）阿托品：0.5毫克，必要时重复青光眼、高血压前列腺肥大慎用。

6．血管扩张药：

（1）烟酸易发生皮肤搔痒

（2）罂粟碱30-90毫克加入5%葡萄液500毫升中静滴，10天1疗程。

（3）培它啶：有较强扩张血管，改善微循环，增加内耳血流量，促进组织外液吸收，消除内淋巴水肿和抑制血小板聚集及血液凝固作用，4-8毫克，1日3次口服或培它啶20毫克加入500毫升液体中静滴1次/日。

7．中医中药

（三）病因治疗

第八节　动脉粥样硬化

一、概念

（一）动脉硬化，（arteriosclerosis）

动脉硬化是动脉的一种非炎症性、退行性和增生性的病变，可引起动脉的增厚、变硬、失去弹性，最终可导致管腔狭窄，多见于老年人。大、中、小动脉均可受累。根据病理变化的不同，可分3种类型：动脉粥样硬化、动脉中层硬化和小动脉硬化。

（二）动脉粥样硬化（atherosclerosis AS）：是动脉硬化中最重要的一个类型，基本损害是动脉内膜局部呈斑块状增厚，故又称动脉粥样硬化性斑块或简称斑块，病变主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、大、中型肌弹力型动脉，最终导致它们的管腔狭窄以至完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以至机体死亡。多见于40岁以上男性及绝经期女性。病因不明，可能与增龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、肥胖等因素有关。

二、动脉粥样硬化的病理形态变化

病变可分两大类

（一）脂质条纹：（fatty Streak）是早期病变，表现为小的园形或卵园形黄色斑点，轻度隆起于内膜表面，其中的脂质主要位于细胞内，称脂质包涵体，在电镜下呈不同的形态，在主动脉内膜上表现为分散存在的胶样泡状小隆起（胶样隆起）。

（二）纤维——脂质斑块

这是动脉粥样硬化的原型病变，与脂质条纹间的关系不清，容易发生溃疡形成、继发血栓、斑块内出血及钙化等合并症。

三、动脉粥样硬化的危险因素

动脉粥样硬化的确切病因不明，大量流行病学资料表明，有些因素与动脉粥样硬化的发生有明显的统计学关系，但未必是因果关系，因此称为危险因素。

1．高血脂

高胆固醇血症是AS一个独立的重要的危险因素。胆固醇由三种脂蛋白携带，VLDL、LDL及HDL，其中LDL——胆固醇LDL-ch含量最多约占血浆总胆固醇的（Tc）的70%，一般认为，血TC和LDL——Ch水平与CHD（冠心病）发生率呈正相关，是一种致AS因素。研究表明，胆固醇降低的程度与CHD发生率之间存在着量-效的关系：血Tc下降1%，CHD发生率约降低2%。

高密度脂蛋白、胆固醇（CHDL-ch）水平的意义则正相反，其血浆浓度与CHD的发生率呈负相关。

（血浆甘油三脂（TG）是老年女性CHD的独立预报因素，对于家族性高甘油三脂血症患者来说则显然更是一种独立的危险因素。）

2．高血压

高血压是AS发生的重要因素，高血压引起AS主要通过血流力学作用对血管内皮造成损害，促进脂蛋白进入血管壁外，还有刺激血管平滑肌细胞增殖及使胶原，弹力纤维等细胞间质合成增加的作用，促进AS的发展。

3．吸烟

大量流行病学资料表明，吸烟者的冠心病发生率较不吸烟者为高，吸烟引起动脉粥样硬化的机理，一般认为与一氧化碳、尼古丁及镉等有害物质有关，吸烟者HDL明显下降且有量效关系。有人发现是HDL一磷脂降低，有可能HDL颗粒上的磷脂转移至LDL颗粒上，HDL结构反复改变从而丧失抗动脉粥样硬化的能力。

有研究表明，上述三因素中若有一项为阳性的人其发生CHD的危险比正常人增加2-4倍；具有二项者增加5-9倍；具有三项者将猛增到16倍。

4．糖尿病

糖尿病患者的动脉粥样硬化性疾病发生率比糖尿病患者高2-3倍，其机理主要是：①脂蛋白代谢紊乱：糖尿病患者高脂蛋白血症的发生率高达20-90%，以VLDL增高为常见。②糖尿病患者的血小板功能异常：糖尿病患者的血小板粘附性增高，可能与血小板中血检素A2（TXA2）的增多有关。TXA2还有促使血管痉挛的作用，易导致心绞痛和心肌梗塞突然发作；③动脉壁代谢障碍，糖尿病患者血管壁中前列环素（PGI2）减少，失去了对抗TXA2的作用，血糖浓度升高及胰岛素又均有刺激平滑肌细胞增殖的作用。

5．其他：诸如年龄。随增龄AS的发病率和死亡率也增加；女性绝经期后发病率逐渐增多，有资料显示肥胖者，冠脉粥样硬化比不肥胖者增加1倍以上；体力活动少量，精神紧张者以及有高血压、冠心病、糖尿病家族史患者AS的发生率都高。

四、发病机理

学说很多，目前认为动脉内膜损伤、平滑肌细胞增生及血脂浸润，是构成动脉粥样硬化的主要因素，AS主要发生于主动脉、脑动脉冠状动脉及肾功能等大、中动脉、粥样斑块使动脉内膜隆起，使管腔变窄，影响各脏器的供血的不足，造成相应的临床表现。

五、临床表现及诊断

主动脉粥样硬化：X线见主动脉增宽，突出僵硬及钙化线条。

冠状动脉粥样硬化：可出现心绞痛、心肌梗塞、心律失常，心力衰竭及猝死。

脑动脉粥样硬化：一时性脑缺血发作，脑血栓形成及脑血管破裂出血。

肾动脉粥样硬化：常引起夜尿、肾性高血压、肾功能不全，

肠系膜动脉粥样硬化：可引起肠绞痛、便血。

下肢动脉粥样硬化：可出现间竭性跛行、足背动脉搏动消失，甚至下肢坏疽。

为了确诊，可选择性地作心电图、脑电图、超声心、肾检查、放射性核素心脑、肾扫描，头部CT检查、脑诱发电位检查，选择性血管造影，以明确血管狭窄的位置及程度。

鉴别诊断：主动脉病变应与先天性主动脉缩窄、多发性大动脉炎等相鉴别：冠状动脉病变与心包炎、心肌病、心肌炎等相鉴别：肾动脉病变应与先天性肾功能狭窄，胶原性肾动脉病等相鉴别：下肢动脉病变应与血栓性闭塞性脉管炎、结节性动脉周围炎等相鉴别。

六、动脉粥样硬化的治疗原则

（一）药物降血脂

1．降血脂药祛斑块如舒降之等。

2．抑制动脉壁摄取低密度脂蛋白药：如硫酸软骨素A。

3．钙通道阻滞剂如心痛定、可能与血小板聚集度降低有关，还可防止血管痉挛及降压。

4．中医中药

（二）非药物治疗

对狭窄闭塞的动脉可施行血管再通或重建术，对冠状动脉粥样硬化，可行气囊导管经皮腔内冠脉成形术，（PTCA）或冠脉旁路移植术（搭桥术）

七、动脉粥样硬化的预防

（1）控制血脂增高：主要从控制饮食做起，注意少食胆固醇过多的食物，进食富含不饱和和脂肪酸的植物油，控制食量、清淡饮食。

（二）防治高血压

（三）禁烟

（四）控制糖尿病

（五）防止血栓形成：防血小板聚集、阿斯匹林0.1-0.3/日，潘生丁50mg 3/日口服。

（六）加强体力活动。

（七）避免精神紧张。

第九节　血脂代谢异常

血脂是血液中脂质的总称，总脂量约为600mg/dl。血脂的成分较复杂，主要有总胆固醇（TC，其中2/3为胆固醇脂，1/3为游离胆固醇）、甘油三脂（TG）、磷脂（PL）、游离脂肪酸（FFA）、脂溶性维生素、固醇类激素等。它们是脂溶性的，在血液中必须与蛋白质结合成水溶性的物质才能存在和运转，其中除了FFA与血浆白蛋白结合外，其余皆与球蛋白结合成为脂蛋白（LP）。用超速离心或脂蛋白电泳方法可将脂蛋白分成高密度脂蛋白（HDL）即α-脂蛋白（α-LP）、低密度脂蛋白（LDL）即β-脂蛋白（β-LP）、极低密度脂蛋白（VLDL）即前β-脂蛋白（preβ-LP）和乳糜微粒（CM）即在原点不移动的。与脂蛋白结合的蛋白质部分称载脂蛋白（Apo），现已发现并将结构弄清楚的有A、B、C、D、E、F、G、H、J及（α）等10几大类。各种脂蛋白及载脂蛋白又可分为若干亚型（如HDL可有HDL2、HDL3等亚型，Apo-A可分Apo-a I、 Apo- A II等，Apo-B可分为Apo-B100和Apo-B48等，Apo-C有Apo-CI、Apo-CⅡ、Apo-CⅢ等），血脂、脂蛋白、载脂蛋白在人体代谢中起着重要的作用。

人体内血液中脂质一种或几种成分的升高或降低称血脂异常。血脂异常易诱发动脉粥样硬化（AS）和冠心病（CHD）及损害身体的健康。其中血液中某些脂质成分升高称高脂血症或高脂蛋白血症。

一、血脂异常的划分标准

流行病学的调查表明，世界各地人群的血脂相差悬殊，可以说正常与异常血脂间的划分是人为的。80年代以来，国内外学者主张以血脂水平异常与CHD危险性增加的关系和需要治疗这两个方面的因素来确定血脂异常的划分标准为宜。1993年美国国家胆固醇教育规划（NEP）第二次报告中，对无CHD的成年人血浆TC<200mg/dl为理想水平，200-239mg/dl为临界高水平，超过240mg/dl则CHD危险性迅速上升；HDL-C〈35mg/dl作为低值，低水平的HDL-C构成CHD危险因素之一；TG水平分为四级，即正常水平<200mg/dl,临界高水平200-400mg/dl，高水平400-1000mg/dl，极高水平>1000mg/dl；LDL-C<30mg/dl为合适水平，130-159mg/dl为高危水平。我国北京地区参考对北京脑力劳动者的调查资料分析，如果以中年人（35-50岁）的血脂90%分布上限作为血脂异常，则血清TC>250mg/dl、TG><200mg/dl作为CHD危险水平的划分标准，血清HDL-C<35mg/dl为低HDL-C低下者。上海地区根据统计分析结合临床，确定血清TC>220mg/dll、TG>160mg/dl为血脂过高的标准。

二、血脂异常的危害性

众多的流行病学调查资料证明，血脂代谢异常是引起心脏和大血管AS的重要脂类危险因素。

血清TC与CHD发病呈正相关的结论已被国内外许多研究所证实。美国两组前瞻性的研究资料的多因素干预试验（MRFIT）,对356222名年龄为35-57岁男性访6.5年的结果，提出如果血浆TC为200mg/dl时早发CHD死亡的相对危险度为1.0,则TC为150mg/dl、250mg/dl、300mg/dl时的相对危险度分别为0.7、2.0、4.0。北京首钢一组平均年龄为45岁的男工5298人累积随访42909人年的结果，用COX回归线分析影响CHD发病的因素表明，控制年龄和收缩压后，血清TC≥240mg/dl和200-239mg/dl两组CHD发病率分别为TC<200mg/dl组的3.2倍和1.9倍。由此可见，血浆TC浓度与CHD发病呈显著的正相关。血清中67%-80%的胆固醇存在于LDL中，血清TC升高必导致其LDL-C升高。一组研究将4086名观察对象的血浆LDL-C按<135mg/dl、135-154mg/dl、155-195mg/dl，>195mg/dl分为四组，CHD发病率分别为1.6%、3.1%、5.4%和12%，表明CHD发病与血浆LDL-C也呈正相关，升高的幅度为每组后者为前者的2倍。血清中的HDL结合周围组织包括动脉血管壁的胆固醇到胆脏进行分解代谢，它可以保护动脉不发生粥样硬化。一组6年的前瞻性研究结果表明，将HDL-C按<35mg/dl、35-55mg/dl、>55mg/dl分组，其CHD发病率分别为1.8%、0.5%、0.26%，可见血清HDL-C浓度与CHD发病呈负相关。血清TG水平的升高与CHD发病的关系不是一个简单的单一关系，而是通过血清TG升高所致CM和VLDL残余颗粒增加、小的致密的LDL颗粒生成及HDL-C水平降低等一系列脂蛋白代谢的改变，以及由此产生的体内高胰岛素血症、胰岛素抵抗和血液的高凝状态可造成AS和使CHD发病的危险性增加。有些研究发现LDL-C/HDL-C比值<5和>5的冠状动脉事件发生率分别为2.6%和16.5%，若此值>5时的血清TG水平中等的和明显的升高更增加了CHD发生的危险性。脂蛋白（a）[LP（a）是80年代提出与CHD发病有关的一种脂蛋白，它由LDL和Apo（a）两部分组成，与纤维蛋白溶解酶原之间具有高度的结构同源性。有几组研究表明LP（a）是CHD发病的独立的危险因素。LP（a）浓度与早发CHD的发病率呈正相关，若LP（a）升高伴LDL升高，则早发CHD的相对发病危险性可增至6倍，LP（a）浓度对CHD预后的预报也很有价值，有报告再发心肌梗塞的LP（a）浓度比初发者明显升高，另有报道LP（a）≥480mg/dl组因CHd 死亡者是<480mg/dl组的2.6倍，最近发现LP(a)较高的急性心肌梗塞患者溶栓治疗成功率低或梗塞面积较大及死亡率高；冠状动脉造影证实血清LP（a）浓度与冠脉病变的严重程度呈正相关。截脂蛋白与AS的关系日益受到临床工作者的重视，Apo-Ai 和Apo-A II可通过不同的途径减少胆固醇在动脉血管壁的沉积和加速其在肝脏的分解代谢而对防止AS的发生和发展有重要意义：Apo-B主要存在于LDL中，它的升高在AS行程中起重要作用；有报道血清Apo-AI/Apo-B比值对评价冠状动脉狭窄性病变的敏感性和特异性较好。

随着研究的不断深入，血脂代谢异常对血凝、纤溶、血小板、前列环素和血管内皮细胞功能的影响日渐受到重视。血注解中一些凝血因子活性的增加亦与血清TC、TG水平呈正相关，血清TG、TC水平与纤维蛋白原含量呈正相关，TG升高者纤溶酶活性明显降低，高脂血症患者的血小板聚集增加。血脂代谢异常者的血管内皮细胞功能受到影响，内皮细胞作为机体内一个广泛而主要的组织器官，它的功能异常可涉及多种疾病的发生和发展，血清TC升高使内皮细胞中前列环素合成减少，也会对机体产生一系列的不良作用。

此外，严重的高甘油三脂血症可引发腹痛和胰腺炎的反复发作、肥胖、肝脾肿大和皮肤黄色瘤的发生。

三、影响血脂的因素

1．遗传因素

一般而言，有血脂代谢异常家族史者后代出现血脂异常的机会较多。因此，对于这一人群应经常检查血脂，平日注意环境因素对血脂代谢的影响。

2．环境因素

（1）肥胖。单纯性肥胖尤其是中心型肥胖者随着体重指数的增加，使血清TC、LDL、TG、Apo-B升高，HDL和Apo-AI降低，TC/HDL-C比值升高。

（2）膳食结构

1）含饱和脂肪酸为主的食物可升高血清TC、LDL：此类食物摄入占总热量百分率每增加1%，可使血清TC增加2mg/dl，研究表明只有含12（月桂酸C12：0）、14（豆蔻酸C14：0）、16（棕榈酸16：0）个偶数碳链的饱和脂肪酸食物才使血清TC升高，而含18个碳原子和10个及以上碳原子的饱和脂肪酸食物对血清TC浓度影响不大。

2）单价不饱和脂肪酸的食品：加油酸（C18：1）的橄榄油和其它植物油替代膳食中的饱和脂肪可降低血清LDL-C水平而保持HDL-C水平。

3）含多价不饱和脂肪酸的食品主要有e-6多不饱和脂肪酸和e-3多不饱和脂肪酸；前者主要有亚油酸（C18：2），在玉米油、棉子油、豆油中约含50%-60%，红花子油含75%；后者主要在海产鱼类，常见的有EPQ（C20：5，e3）DHA（C22：5，e3）。此外，核桃中也含有较多的多价不饱和脂肪酸。以此类食品代替含饱和脂肪酸者，可降低血清TC，尤其是LDL-C和TG。一般多价不饱和脂肪酸补充占总热量的7%即可。

4）膳食中每日摄入胆固醇含量在300-600mg者可使血清TC升高；食物中每增加100g/1000kcal的胆固醇可使血清LDL-C上升8-10mg/dl。

（3）吸烟。每日吸烟量与血清TC、LDL-CTG、TC/HDL-C、比值呈正相关，与HDL-C呈负相关。这可能与烟草中含有的硫氰酸盐有关。

（4）饮酒。适当的酒精含量（约白酒50g/d）与血清TC、HDL-C水平呈正相关而与TG和TC/HLD-C比值呈负相关。适量酒精对动脉血管壁有一定保护作用，主要是通过增加了血清HDL2-C和HDL3-C浓度所致。

（5）茶和咖啡。有饮茶习惯能使血清TC水平下降，国外报道咖啡可增加血清TC水平。

（6）运动和体力活动。国外研究认为运动可使血清TC、TG降低而HDL-C升高。我国调查表明重体力劳动者血清TC、LDL-C水平比轻体力劳动者低，而HDL-C及TG无明显差异。

（7）药物。甲状腺激素可使血清TC降低，双氢克尿塞能增加血清TC和TG水平，速尿使血清HDL-C水平降低，心得安使血清TG升高而HDL-C降低，利血平可增加血清TC而降低HDL-C，哌唑嗪使血清TG降低而HDL-C升高，绝经后妇女服用女性激素替代治疗者能使血清TC降低而HDL-C水平升高。

（8）季节因素的血脂波动。血清TC以冬季达高峰而夏季降低，季节差异可达12mg/dl，男性的季节性变化大于女性。血清TG也在冬季最高尤其是女性明显而夏季较低，季度差异为20mg/dl。血清HDL-C在冬末初春最高，夏季降低，季节差异达6.19mg/dl。血清LDL-C在秋冬比春夏高，季节差异为10.5mg/dl，尤其是男性冬季最高。HDL-C/TC比值以冬末早春为最大。

（9）情绪波动。紧张的情绪可增加血清TC、TG的水平。

3．其他因素

（1）年龄。随年龄增加血清TC和TG水平也升高，60-70岁以后升高的趋势逐渐减少。

（2）性别。绝经前妇女的血清HDL-C水平高于同龄男性；TC低于男性，绝经后，同龄的两性HDL-水平相似，女性的血清TC水平高于男性。

四、血脂代谢异常的分型和分类

1．分型

（1）高脂蛋白血症分型。由Fredrickson提出后经WHO（1970年）修改分为I、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型，各型特点及治疗原则见表1。但此种分型还未包括血清HDL-C异常，也没有涉及到低脂蛋白血症，更没有提及载脂蛋白和脂代谢中有关一些酶异常的一些疾病，如Targier病、家族性Apo-AI和Apo-CⅢ缺乏症、家族性LACT缺乏症、家族性LPL缺乏症、家族性Apo-CⅡ缺乏症、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、高β-脂蛋白缺乏症。

表1高脂蛋白血症分型及治疗原则

血清LP TC TG 治疗原则
I CM↑ → ↑↑ 限制脂肪和酒类，用中链脂肪酸
Ⅱa LDL↑ ↑ → 限制热量，低胆固醇饮食，P/S为1.2-2.0
LDL↑ 药物用胆汁酸隔离剂、烟酸类、普罗布可、HMG
Ⅱb VLDL↑ ↑ ↑ COA转换酶切制剂，Ⅱb可加用苯氧芳酸类
β-VLDL↑ 限制热量，低胆固醇饮食，P/S为1.2-2.0
ⅢLDL↑ ↑ ↑ 苯氧芳酸类药物
Ⅳ VLDL↑ →↑ ↑ 限制热量、酒类及醣类P/S为1.2-2.0
苯氧芳酸类及烟酸类药物
CM↑ 限制热量、酒类、醣类及脂肪，P/S为1.2-2.0
V VLDL↑ ↑ ↑ 中链脂肪酸，药物用苯氧芳酸及烟酸类

P/S为多价不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸之比，限制热量=理想体重×25-30kCal/d。

（2）高脂血症的简易分型。主要指常见的与AS和CHD发病关系较密切的高脂蛋白血症的类型，主要有单纯血清TC升高的高胆固醇血症，单纯血清TG升高的高甘油三脂血症，血清TC、TG均升高的混合型高脂血症。此外，若血清的HDL-C水平过低者称血清HDL-C低下。

2．分类

一般分原发性和继发性两类。

（1）原发性血脂代谢异常。指由于先天遗传基因缺陷或后天的饮食习惯及生活方式和其他环境因素等所引起的血脂异常。

2）普通（“多基因的”）高胆固醇血症：临床上最常见的一种，它反映多个基因和膳食以及其他环境因素之间的相互作用的结果。仅有血清TC升高（≥250mg/dl）及LDL-C升高≥160mg/dl)。患者可无皮肤黄色瘤。

2）家族性高胆固醇血症（FH）：以血清的LDL-C升高、皮肤黄色瘤、早发CHD等为特征的常染色体显性遗传疾病。FH是细胞膜上的LDL受体数量不足或功能低下，使血液中LDL清除受阻所致。杂合子者成年人血清TC>300mg/dl或16岁以前血清TC>260mg/dl或LDL-C>190mng/dl可考虑为FH，再结合病史中亲属有高胆固醇血症或患者皮肤出现黄色瘤可以确诊，国外报告患病率约1/500人。纯合子者患病率约1/200万人，血清TC为600-1000mg/dl，皮肤出现扁平或结节样黄色瘤及腱黄瘤，在青少年时期即可患严重的或致使的CHd 及AS。

3）家族性高甘油三酯血症：家族中有血清TG升高的患者，本人血清TG明显升高，有的可达1000mg/dl以上。此病患者体内脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性基本正常。

4）家族性混合型高脂血症（FCH）：诊断条件是有明确的CHD家族史，每一代人都有人患高脂血症，表型呈多样化，但家族中至少有一人血清TC，TG同时升高。

5）Ⅲ型高脂蛋白血症：此病较罕见，美国报告患病率为1/5000。由于血浆内VLDL中的Apo-E2增多而Apo-E3和Apo-E4缺乏，使富含胆固醇的β-VLDL不能与LDL受体结合，因而血中CM和VLDL残基不能清除而堆积，致使血清TC、TG均升高。可早发CHD和周围血管病，掌纹和肘上部皮肤黄色瘤多见。诊断可用脂蛋白电泳法显示在β与前β带出现一阔的电泳带，但此法可出现假阳性，必须采用特殊技术获得富含胆固醇的β-VLDL或经基因分析，证实血中Apo-E2升高Apo-E3和Apo-E4减少才能确诊。

6）乳糜微粒血症：由于LPL或Apo-CⅡ缺乏，血中CM清除减少致使血清CM和TG升高。临床可出现原因不明的腹痛，反复发作胰腺炎，偶有暴发性皮肤黄色瘤。测血清TG升高，4℃过夜血清上层呈“奶油层”，脂蛋白电泳见原点处CM带深染，注射肝素后LPL活性减低，用特殊电泳技术测定Apo-CⅡ含量明显减少。

7）高HDL-C血症：血清HDL-C浓度升高。可见于家族性长寿者，也可见于绝经后妇女服用雌激素者，服用易诱发微粒体酶活性的药物如苯妥英钠、苯巴比妥等也可有血清HDL-C升高。

8）其他：尚有因清HDL-C过低、Apo-B及LP（a）水平过高等都与CHD发病有肯定的关系。

（2）继发性血脂代谢异常。指由某些疾病引起的血脂代谢异常，治疗和控制这些疾病后使异常的血脂可得以纠正。常见的疾病有：甲减、糖尿病、痛风、慢性肾病和肾病综合征、阻塞性肝胆疾病、肝糖原贮存病、胰腺炎、酒精中毒、特发性高钙血症、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、系统性红斑狼疮、神经性厌食及某些药物等。

五、血脂代谢异常的诊断

1．实验室检查

其结果是诊断血脂代谢异常的主要依据。

（1）放置4℃过夜的血清外观。当血清中富含TG的CM或VLDL含量增多时，由于它们颗粒直径较大，折光性强，在光线照射下血清呈均匀混浊；当血清上部出现“奶油层”时，说明比重较轻的CM含量多上浮之表面所致。若血清中的CM和CLDL含量正常，则血清是澄清的。

（2）测定血清TC和TG浓度。有条件者可同时测定血清HDL-C及其亚型、LDL-C、载脂蛋白等，其中血清LDL-C也可用Friedewald公式计算，但血清TG浓度≤350mg/dl时与实测的LDL-C浓度才相似，公式为LDL-C=TC-HDL-C-TG/5（mg/dl）或TC-HDL-C-TG/2.2（mmol/L）。

根据以上检测可将高脂蛋白血症简单分型，只有Ⅱb和Ⅲ型尚无法鉴别（见表2）。

（3）脂蛋白电泳。将血清放入琼脂糖电泳板上通电后，其移动距原点由远至近依次为α带即HDL、前β带即VLDL、β带即LDL、原点一不移动即CM。当血清中某些脂蛋白含量增多时，电泳板上相应区带就深染，其它区带浅染或不染。

表2 高脂蛋白血症初步分型

放置4℃冰箱过夜血清外观 TC TG 分型
澄清 —— —— 正常
↑↑ —— Ⅱa
混浊 均匀 —— ↑↑ Ⅳ
↑ ↑ ⅡbⅢ
上部“奶油”层下部混浊 下部澄清 -↑ ↑↑ I
-↑ ↑↑ V

（4）注射肝素后激活LPL活性。若注射肝素后使LPL活性增强，则血清中含CM的“奶油层”消失，否则说明LPL活性缺乏或减低。

（5）其他检查。当血清TG升高伴肥胖者多有体内胰岛素抵抗和高胰岛素血症，应做葡萄糖耐量试验，排除糖尿病。此外，应常规测定血清尿酸含量，以除外高尿酸血症。

2．临床表现

首先应询问有否血脂代谢异常和早发CHD的家族史。

血脂代谢异常早期不一定出现临床症状和体征，但时间长久临床可出现一些表现。①各种皮肤黄色瘤：血清TC升高者可有皮肤扁平或肌腱处黄瘤、多见于FH。由于血清CM和VLDL残粒增加所致掌纹黄色瘤、结节发疹性黄色瘤，在Ⅲ型高脂蛋白血症多见。结节性黄色瘤可见于血清VLDL长期升高的患者。②跟腱增粗：常见于FH患者，由于长期血清TC升高沉积于跟腱上，足部侧位X光片可见跟腱影增粗至9mm以上（正常范围6.3±1.2mm）。③老年环（又称角膜环）：40岁以前出现者提示有长期血清LDL升高。④血清CM或TG升高可有腹痛及胰腺炎的反复发作，肝脾肿大。⑤长期血清TG升高患者往往伴有肥胖尤其是中心型肥胖。⑥严重CM血症患者的血清TG可高达1000-2000mg/dl以上，可出现脂性视网膜病变，眼底检查可见视网膜动脉与静脉呈鲑鱼网样粉红色或称“番茄酱”样改变。

六、血脂代谢异常的处理

纠正血脂代谢异常的目的是预防AS的发生和发展，甚至于逆转已形成的粥样斑块的进展，降低CHD和心肌梗塞的发病率和死亡率。因此，在采取治疗措施前必须对AS和CHD的易患因素除血脂异常外的其他因素进行全面评估。这些因素包括：①年龄，男性≥45岁，女性≥55岁或提前绝经而未用激素替代者；②早发冠心病的家族史即父亲和其他男性直系亲属55岁以前或母亲和其他女性直系亲属65岁以前确诊为心肌梗塞或猝死者；③吸烟：④高血压即血压≥18.6/kPa(140/90mmHg)或正在服用降压药物者；⑤血浆HDL-C<35mg/dl；⑥糖尿病，若血浆HDL-C≥60mg/dl者为负向危险因素，可以减去一个危险因素。

继发性血脂代谢异常的治疗主要针对引起血脂异常的基础疾病采取措施，若仍不能纠正异常的血脂，可考虑适当的药物治疗。

原发性血脂代谢异常的治疗，根据NCEP的第二次报告中提出的按血浆LDL-C水平从强到弱依次分为三类，见表3。

表3 根据血浆LDL-C水平采取的治疗措施

病人分类 LDL-C原有水平 LDL-C治疗目标
饮食治疗 药物治疗
有CHD ≥100mg/dl ≥130mg/dl ≤100mg/dl
无CHD，但有≥2个RF ≥130mg/dl ≥160mg/dl <130mg/dl
无CHD，RF<2个 ≥160mg/dl ≥190mg/dl <160mg/dl

注：RF=危险因子

（一）血脂代谢异常治疗措施

1．改变不良的生活方式

生活要有规律，戒烟，避免暴饮暴食，不能过度饮酒，消除过度紧张情绪。

2．调整饮食结构

基本原则是低热量、低胆固醇、低脂、低糖和高纤维素的“四低一高”的饮食结构为最合理。

（1）控制摄入的总热量。尤其超重或肥胖者应减轻体重，达到标准体重的范围内。减轻体重的合适速度为每周0.5-1k为宜。热量摄入的限制要根据患者的年龄、工作性质、活动能力和伴随疾病等几个方面综合考虑，一般<40岁者2500-3000千卡/d，40-60岁者2000-2500千卡/d，>60岁者1600-2000千卡/d。

（2）饮食治疗分两步进行。第一步是根据每日摄入的总热量分配，碳水化合物占50%-60%，蛋白质占10%-20%。脂肪占30%，其中饱和脂肪酸（如肥肉、全脂奶制品、蛋黄、带鱼、黄油以及动物内脏包括脑、肝、心、肾、肠等）、单价不饱和及多价不饱和脂肪酸（如瘦肉、禽肉、鱼、虾、豆制品、水果、蔬菜、植物包括豆油、玉米油、花生油、菜籽油、鱼油、橄榄油等）各占1/3，胆固醇<300mg/d。若第一步不能达到预期目的，就实施第二步饮食治疗，要求脂肪占20%，饱和脂肪酸占7%，胆固醇<200mg/d。

（3）每日膳食中避免过多的甜食、甜饮料、糖果等，肥胖者更为重要。

（4）每日食品中的纤维素含量>35g，如豆制品、燕麦麩、蔬菜、水果、粗粮等均含有较多的纤维素。

（5）乳糜微粒血症患者应食用含中链脂肪酸的脂肪类食品替代其长链脂肪酸。

3．增强体力活动

加强体力劳动和体育锻炼不仅可减轻体重，调节体内异常血脂，可降低血清TG、TC和升高HDL-C，同时可降低血压和减少患糖尿病的危险性。

运动时应注意的事项包括： ①运动前全面体格检查，对体质状况有一个估计，以便医师指导下进行锻炼。②锻炼时应循序渐进，根据自己原有的活动量开始进行。③适时的活动，每日坚持运动1h左右。④适量的锻炼，在活动中不感到疲劳，身体轻微出汗，活动后感觉很轻松，食欲良好，科学的计算方法是活动时达到最大耗氧量的60%，一般测算活动时的心率为170—年龄即可。⑤活动种类要根据自己原有的活动基础，散步、爬楼、慢跑、登山、踢毡子、跳舞、打乒乓球、羽毛球、蓝球等均可。⑥活动中一定要持之以恒。

4．药物治疗

（1）饮食治疗和体内活动坚持3-6个月后，异常的血脂仍达不到理想水平时，或已患CHD或其他AS性疾病者，无CHD但已有前面提及的2个或以上冠心病危险因素者，或已施行冠状动脉腔内成形术或冠状动脉旁路移植术后的患者，应考虑应用调节血脂的药物治疗。

血脂调节剂的主要作用途径有：①阻止脂质或胆酸从肠道的吸收，并促进排泄；②抑制体内脂质的合成或加速降解代谢，③增强脂质代谢中有关酶或受体的活性。

（2）目前临床上使用的血脂调节剂主要有以上五大类：①胆汁酸螯合剂：考来烯胺（Chesty-amin,消胆胺），考来替泊（ColestipoL,降胆宁）。②烟酸类：烟酸（Nicotinic Acid）、烟酸肌醇脂（Inositol Nicotinate）、阿西莫司（Acipimos,Olbetam,氧甲吡嗪，乐脂平）。③苯氧芳酸类：苯扎贝特（Begafibrafe、必降脂）、吉非贝齐（Gemfibrate、Lopid、诺衡）、非诺贝特（Fenofibrate、力平脂）、环丙贝特（Ciprofibrate）、益多酯（Etofylline Clofibrate,特调脂）、氯贝丁酯（Clofibrate、氯贝特、冠心平、安妥明）。④普罗布考（Probucol、丙西酚）。⑤HM-CoA(3-羧基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂：洛伐他丁（Lovastafin,美降之），辛伐他丁(Simvstatin,舒降之)，普伐他丁（pravastitn,普拉固）、氟伐他丁（Fluvstatin）。

5．纯合子家族性胆固醇血症的治疗

目前尚无特效药物，可先施行门-腔静脉吻合术后，或血浆净化疗法或基因转移治疗后，再服且降低胆固醇为主的药物，可能降低血清TC水平。

（二）血脂调节剂的选择

目前面对日益增多的血脂调节药物，临床医师在如何选择应用这些药物方面，往往感到困惑。现将目前常用的药物结合本人在临床工作的体会作一简要浅述。

1．仅降低血清TC的药物

（1）胆汁酸螯合剂。这是一类阴离子碱性树脂，在肠道不被吸收却能与胆酸呈不可逆的结合并随粪便排出，使肠道胆汁酸回吸收减少，一方面加速肝内利用胆固醇降解成更多的胆汁酸，另一方面也使肠道吸收胆固醇减少，从而降低了体内胆固醇水平；这样通过反馈调节增强了肝细胞表面LDL受体活性，摄取更多的LDL进行分解代谢。这类药物可使血清TC降低20%-30%，HDL-C也有不等程度的升高，适合于除纯合子家族性高胆固醇症以外的任何类型的高胆固醇血症患者。

制剂：考来烯胺，每次4-5g，2-4次/d。有不良反应者可从小剂量开始。主要的副作用有味道欠佳和便秘、腹胀，可干扰叶酸、地戈辛、华法林、苯氧芳酸类调脂药物、脂溶性维生素、普罗布考等从肠道的吸收，个别病人可引起严重腹痛。此外，该药可增加VLDL的分泌，导致血清TG升高。考来替泊，每次10g，2次/d。疗效和副作用与考来烯胺相似。

（2）普罗布考。它可能通过改变脂蛋白结构而不依赖于LDL受体，易于被细胞摄取：可通过减少LDL-C（约5%-15%）和HDL-C（可达25%）而降低血清TC达27%。因此，该药适用于高胆醇血症（也可用于LDL受体缺乏的纯合子型）患者。2次/d，每次0.5g。副作用可用腹泻、消化不良和恶心，长期服用可出现心电图Q-T间期延长，也能降低血清HDL-C水平。

（3）弹性酶（Elastase）。它能阻止体内胆固醇合成并促进利用胆固醇合成胆汁酸而降低血清TC水平，但作用较弱，而副作用较少，3次/d，每次300U。

2．主要降低血清TC，兼降低血清TG药物

（1）HMg CoA还原酶抑制剂。主要通过对体内胆固醇合成早期限速酶HMG、CoA还原酶的竞争性抑制作用，使胆固醇合成减少，同时增加了LDL受体数目和增强其活性，加速LDL的摄取和排出。临床上常用的剂型有洛伐他丁、普伐他丁20mg/片，辛伐他丁、氟伐他丁10mg/片。开始剂量1片，晚餐后服用。作用与药物剂量呈依赖性，最大剂量可增加到4倍，此时每日分早、晚2次服用较好，洛伐他丁是人工合成制剂。本类药物适用于除纯合子型以外的血清TC升高患者，它可降低血清TC18%-34%、LDL-C19%-44%、TG7%-31%，升高血清HDL-C4%-15%。副作用偶有恶心、胃肠功能紊乱、失眠、肌肉触痛、乏力及皮疹，少数病人可有ALT升高（0.1%-1.5%）和肌炎（血清CPK升高约0.1%-0.2%），洛伐他丁与吉非贝齐、烟酸、环孢霉素联合使用时发生横纹肌溶解症的机会增加。

（2）血酯康。是国内近几年开始研制的一种新型的血脂调节剂，由真菌发酵加工而成。成分较复杂，主要有HMg CoA还原酶抑制剂、人体必须的氨基酸、不饱和脂肪酸等。临床研究证实可降低血清TC23%、LDL-C28%、TG36%和升高HLD-C19%。副作用很少，可见个别胃肠道反应，故严重胃病或活动性溃疡病者慎用。

3．主要降低血清TG，兼降TC的药物

（1）苯氧芳酸类。该类药物能增强蛋白脂酶的活性使VLDL-TG降解代谢增加，肝脏内的VLDL合成减少，HDL摄取胆固醇增多，肝脏合成HDL增加等作用达到调节异常血脂目的。适用于血清TG升高的高脂血症患者，可降低血清TG22%-60%、TC6%-15%、LDL-C5%-25%，升高HDL-C10%-30%。氯贝丁酯的临床研究证实可增加胆结石患病率和非冠心病死亡率明显增加而被淘汰，但其衍生物副作用较少，主要有苯扎贝特0.2g,3次/d，吉非贝齐0.6g，2次/d，非诺贝特0.1g,3次/d，益多酯0.25g，2-3次/d。副作用以胃肠道反应为主，如中上腹不适、恶心、食欲下降，一过性ALT升高，华法林作用增强，大肌群疼痛，偶见阳萎和血清CK升高，也可诱发胆结石形成。吉非贝齐与HMg CoA还原酶抑制剂合用时肌病的发病率增加。

（2）烟酸类。能抑制脂肪组织中的脂解作用并降低血浆中的游离脂肪酸浓度，可阻碍肝脏利用CoA合成胆固醇和减少VLDL的合成，也可促进胆固醇随胆汁的排出，激活LPL的活性而加速CM的降解代谢等途径而调节异常血脂，适合于各种类型的血脂异常者。烟酸：每次0.1-2g，3次/d，可降低血清TC10%、TG26%、LDL-C20%-35%并升高HDL-C10%-20%，调节血脂作用呈剂量依赖性。副作用有面部潮红、皮肤搔痒和胃部不适。服用从小剂量开始，饭后服药，用餐时少喝菜汤，服药时少饮水等措施可减轻副作用。皮肤潮红也可服小剂量阿斯匹林对抗。少见的有血尿酸升高及痛风发作、皮疹，糖耐量异常、消化性溃疡、药物性肝炎、黑棘皮病等。阿西莫司2-3次/d，每次0.25g。作用与烟酸相似，它也可降低血糖15%左右而副作用轻，故多用于血清TG升高和HDL-C低下的糖尿病患者。

（3）泛硫乙胺。可加速肝内脂肪酸的β氧化，加速血清TG分解代谢；增强脂质代谢中酶的活性，减少血清TC向血管壁的沉积，抑制血小板聚集以缓解AS的发生和发展。3次/d，每次0.2g，可降低血清TG24%-30%、TC5%-15%，升高HDL-C的作用尚有争议。副作用有胃肠道不适等反应。

4．只降低血清TG的药物

（1）Omega-3(ω-3)脂肪酸。系海洋鱼油制剂，含有大量甘碳五烯酸（EPA）和甘二碳六烯酸（DHA）。通过抑制肝内脂质、蛋白质和TG合成，促进脂肪酸的氧化而降低血清TG水平。国产制剂有多烯康（0.48g粒）3次/d，每次4粒，（脉乐康0.45g/粒）3次/d，每次2粒。此类制剂极易氧化成致AS的有害物质，故在制作工艺过程必须加抗氧化剂。目前的副作用只发现服后有暂时性鱼腥味，余未见异常。

（2）γ-亚麻酸制剂。据报告现市场中销售的三鸣养生王属此类药物。

5．具有降低血清LP（a）的药物

据临床研究对血清LP（a）降低作用的药物有苯扎贝特、非诺贝特、烟酸、新霉素、雄性激素、鱼油制剂等。