一、药物在体内的基本过程

（一）生物膜对药物的转运

药物的体内过程包括吸收（血管内给药除外）、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中都涉及细胞膜、细胞内器膜等生物膜对药物的转运。从基本结构上讲，生物膜均是由镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其间有直径约0.6nm的小孔。生物膜对药物的转运方式根据是否耗能，分做主动转运和被动转运两类。

⒈主动转运生物膜可通过其间镶嵌的某些特异性载体蛋白，消耗能量转运某些药物。主动转运的最大特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅限于极少数本身即为内源性活性物质，或与内源性物质有极相近结构的药物。

⒉被动转运包括所有不消耗能量，仅能顺浓度差进行的跨膜转运。被动转运包括扩散、滤过和易化扩散三种。由于不能耗能，被动转运均不能逆浓度差进行。除易化扩散外，亦不存在竞争性抑制。

⑴扩散：指穿过生物膜的双层类脂质分子进行的药物跨膜被动转运。影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外，主要为药物脂溶性高低。虽然药物本身的化学结构已决定了其脂溶性，但由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质，在一定pH溶液中会发生不同程度的解离。根据Handerson-Hasselbalch公式可推得：

式中pKs为弱酸药或弱碱性药共轭酸的解离平衡常数。

由于对同一物质而言，其解离态脂溶性总是低于分子态。因此，生理情况下膜两侧存在pH差异时（如细胞内、外液间），必然在膜两侧产生以10的指数方次变化的解离程度差异。从理论上讲，只有分子态的药物脂溶性高，才能以扩散方式被动扩散，因此膜两侧有无浓度差仅是指分子态药物而言。当膜两侧存在pH差异时，分子态被动扩散平衡，膜两侧包括解离态的总药物浓度却可有较大不同。

⑵滤过：指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔直径过小，只有少数分子量小于100的药物如尿素、乙醇等，可以此方式进行。但毛细血管内皮细胞间呈疏松连结，存在8nm左右的间隙，除少数大分子蛋白药物外，允许绝大多数药物自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布，以及通过肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。

⑶易化扩散：借助膜上特异的载体但不耗能的被动转运方式，此种方式在药物转运中极少见。

（二）吸收

吸收（absorption）是指药物从给药部位进入体循环的过程。血管内给药不存在吸收。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液。其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响。口服药物的吸收大多通过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。虽然弱酸性药物在酸性胃液中解离少，可有部分被吸收，但由于吸收面积、血液供应及停留时间等的巨大差异，包括弱酸性药物在内，口服药物的主要吸收部位在小肠。影响口服药物吸收的因素众多，主要为药物本身的脂溶性、分子大小等理化性质、药物制剂的崩解速度及溶解度、胃排空速度、肠蠕动等胃肠道功能状态以及胃肠血流动力学状况等。

某些药物口服后吸收过程中，在通过胃肠道粘膜及第一次随肝门静脉血流经肝脏时，可有部分被胃肠粘膜，更主要是被肝细胞中酶代谢失活，从而使进入体循环的量减少。这一现象称“首过消除”（firstpasselimination）或“第一关长效应”。首过消除强的药物，由于不同个体对同一药物代谢能力存在较大差异，可对口服药物吸收度（生物利用度）产生明显影响。

（三）分布

分布（distribution）是药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程。必须指出，药物在体内的分布可达到动态平衡，但往往并不是均匀（浓度相等）的。只有分布到靶器官、组织或细胞的药物，才能产生药理效应。而以被动转运方式分布的药物，其靶位浓度与血药浓度往往是成比例的。药物在体内的分布主要受下列因素影响：

⒈药物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性质。

⒉药物与血浆蛋白的结合绝大多数药物都可程度不等地和血浆蛋白以弱的VanderWaals引力、氢键、离子键等迅速形成可逆的结合，并按质量作用定律处于动态平衡。通常弱酸性药主要和白蛋白结合，弱碱性药和α₁-酸性糖蛋白或脂蛋白结合。由于蛋白质的大分子性及两性电解质性，与血浆蛋白结合的药物既不能以滤过方式，也不能以被动扩散的方式进行跨血管转运。只有游离的药物才能进行被动转运分布，发挥作用。药物和血浆蛋白的可逆性结合，可视做药物在体内的一种重要的暂时贮存形式及调节方式。药物与血浆蛋白结合可达饱和，此时再加大剂量将会导致游离药物浓度不成比例的升高，甚至中毒。与血浆蛋白同一位点结合的药物间存在竞争性抑制，使游离药物浓度发生改变，这点在高血浆蛋白结合率药物尤应引起重视。如抗凝血药双香豆素的血浆蛋白结合率高达99％，若同时服用竞争同一蛋白结合位点的消炎药保泰松，即使仅使双香豆泰血浆蛋白结合率降为98％，但可发挥作用的游离药物浓度却增加了一倍，势必造成自发性出血等毒性反应。此外血浆蛋白浓度的变化，亦将影响药物的血浆蛋白结合率。基于上述种种原因，理想的TDM应直接测定血中游离部分的药物浓度。

⒊特殊的膜屏障血脑屏障和血眼屏障都是由该处毛细血管内皮细胞间联接紧密、孔隙小，并在其外包裹有一层神经胶质细胞膜形成的脂质膜屏障。只有高度脂溶性的药物才能以被动扩散的方式进入脑脊液、脑组织和房水。而通常所说的胎盘屏障和一般生物膜没有明显的区别，因此，在药物分布上几乎不存在。这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因。

⒋生理性体液pH差异生理情况下细胞外液pH约为7.4，细胞内液为7.0，乳汁更低，约为6.7。由于前述pH对药物解离的影响，弱酸性药将主要分布在血液等细胞外液中，而弱碱性药则在细胞内液和乳汁中分布高。

⒌主动转运或特殊亲和力少数药物可被某些组织细胞主动摄取而形成浓集，如甲状腺滤泡上皮细胞对碘的主动摄取，使甲状腺中I^-浓度比血浆高数十倍。另有少数药物对某些组织、细胞成分具特殊亲和力或形成难解难离的共价结合，亦可产生药物在这些部位的高分布。

（四）生物转化

机体对药物进行的化学转化、代谢称生物转化（biotransformation）。不能简单地将生物转化视为药理活性的灭活。事实上，有些药物必须经生物转化才生成具药理活性的代谢物。如可待因需在肝脏脱甲基代谢为吗啡，才能发挥镇咳止痛作用。但生物转化总的结果是使药物极性升高，有利排泄。药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）的催化下进行，主要反应类型、该酶系的组成及催化过程，都与肝细胞对内源性物质的生物转化相同，请参阅本书第十章。

现已明确，至少有200余种常用药为肝微粒体混合功能氧化酶的诱导剂或抑制剂。这些药物较长期使用时，对自身及与其同时使用的其他药物生物转化能力的影响，是TDM工作中必须注意的。如使用双香豆素抗凝治疗的病人，服用诱导剂镇静催眠抗癫痫药苯巴比妥30天，可使降血糖的稳态血药浓度由28μg/ml下降至14μg/ml左右；而抑制剂氯霉素使用2天，可使降血糖药甲磺丁脲稳态血药浓度上升近1倍。肝微粒体混合功能氧化酶存在饱和性，当体内药量（血药浓度）超过其最大代谢能力后，将会出现药物消除动力学方式的转化（参见本章第二节）。

（五）排泄

排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。药物的生物转化和排泄统称为消除（elimination）。药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出。游离的原型药物和代谢物均可通过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中，也有少数弱酸、弱碱药可在近曲小管上皮细胞，以主动转运方式分泌入原尿中。原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被肾小管重吸收，此时尿液pH通过对药物解离度的影响，明显改变原尿液中药物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱碱性药物中毒时，可通过碱化或酸化尿液，促进药物排泄的原因。而代谢物因极性高，一般不会被重吸收。随原尿逐渐浓缩，其中的药物及代谢浓度均上升，最终可远远超出血中浓度。这种浓集现象是许多药物产生肾毒性的原因，另一方面对用以治疗泌尿道疾患的药物，则有其利于发挥治疗作用的意义。

除经肾脏排泄外，部分药物及其经肝细胞生物转化而成的代谢物，可随胆汁经胆道系统排入十二指肠。进入肠腔的药物及其代谢物可随粪便排出体外，亦有一些药物及其葡糖醛酸或硫酸酯代谢物经肠道细菌水解后，可重新被肠道吸收，形成肠肝循环。某些药物肠肝循环较显著，如强心药洋地黄毒甙在体内可有约20％处于肠肝循环中。此外，挥发性气体药可由肺排泄，而汗液中也可排出少量药物。某些药物特别是弱碱性药，可有相当部分自偏酸性的乳汁中排泄，这点在给哺乳期妇女用药时必须考虑到。

二、药物体内过程与药代动力学

事实上，药物从进入人体内起，即同时在吸收、分布、生物转化和排泄的综合影响下，随着时间而动态变化着的（图9-1）。

显然，孤立地研究上述体内过程中的某环节的变化，笼统地描述某一过程的快慢、强弱，均不能客观全面地反映体内药物随时间的量变及其规律。同样，当取样测定某一体液中的药物浓度，其结果除代表取样瞬间该体液中的药物浓度外，既不能了解在此之前，亦不能预测在此之后的变化情况，实无多大价值。药代动力学则是以必要的数学模型、参数和公式，定量表达某种体液中药物或代谢物在前述体内过程的综合作用下，随着时间的量变规律。此外，应用药代动力学理论，还可了解药物的吸收、分布、消除的规律。如图9-1所示，由于血液中的药物在药物体内过程中起着中心枢纽作用，可将其视作药物体内过程的一面镜子，因此，血液中的药代动力学是最常采用的。在药代动力学理论的指导下，就能够根据血药浓度测定的结果，客观地推测药物的体内过程，判断剂量是否得当，并制定出调整方案。因此，可以说药代动力学是TDM工作的必备重要基础理论。

图9-1 药物体内过程及其与血浆中药物的关系示意图

三、血药浓度与药物效应

无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上说，都是通过药物和靶位上的受体等大分子物质间的相互作用而产生的。这种相互作用符合质量作用定律，因此，药物效应是否出现及其强弱，取决于靶位的药物浓度。从这点上讲，理想的TDM应直接检测靶器官或组织的药物浓度。但大多数药物都是作用于心、肝、肾、胃肠道、中枢及周围神经系统等，从这些部位以损伤性手段取样，在现阶段是困难且不能为病人所接受的。

前已述及，血液中的药物在药物体内过程中起着中心枢纽作用，除直接在靶位局部用药外，到达上述脏器的药物均是从血液分布而至。药物在体内达分布平衡时，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但对绝大多数药物，特别是以被动转运方式分布的药物，其血药浓度与靶位药物浓度的比值则是恒定的。换言之，即药物效应与血药浓度间存在着相关性。这一设想自60年代以来，已为众多研究报告所肯定。根据血药浓度与治疗作用和毒性反应间的关系，不少药物治疗血药浓度范围及中毒水平都已确定。这些工作为TDM的开展，尤其是血液浓度测定结果的解释判断，提供了参考依据。当然，若其他易于获取的体液药物与血液或靶位药物浓度间，也同样存在恒定比值关系，亦可通过检测这些体液中的药物浓度进行TDM。必须指出，上面提到的治疗血药浓度范围和中毒水平，仅是得自群体资料的参考值，由于个体间靶器官、组织或细胞对药物反应性存在差异等原因，因此在解释判断TDM结果时，不能仅拘泥于上述标准，必须结合病人的具体临床表现及治疗效果，作出结论。