ApoB基因的遗传变异与多态性分以下几种类型进行介绍：①RFLP；②导致血浆胆固醇水平降低的基因突变；③导致血浆胆固醇升高的基因突变；④其他类型的多态性。

1．RFLP

据报道，载脂蛋白B基因的限制性片段长度多态性至少375种。后来发现有些多态性并非存在，纯属DNA序列测定错误。表4-3列举了10种RFLP。产生这些RFLP的突变或发生在ApoB基因上游启动子区域，或发生在内含子区域，或在外显子区域。

表4-3 ApoB基因限制性片段长度多态性举例

惹限制性内切酶 酶切位点 突变等位基因出现频率 酶切部位存在或缺失
AvaⅡ 距第1外显子上游4Kb 0.20 缺失
MspⅠ 启动子区内，-265bp 0.21 缺失
ApaLⅠ 第4外显子，cDNA的417bp 0.36 缺失
HincⅡ 第4内含子内，距第3外显子3'末端3334bp 0.12 存在
PvuⅡ 第4内含子内，距5外显子5'末端4523bp 0.08 存在
AluⅠ 第14外显子内，cDNA的1981bp 0.48 缺失
BalⅠ 第20内含子内，距第21外显子5'末端146bp 0.50
XbaⅠ 第26外显子内，cDNA的7674bp 0.40-0.50 存在
MspⅠ 第26外显子内，cDNA的11040bp 0.12 缺失
EcoRⅠ 第26外显子内，cDNA的12670bp 0.20 缺失

（源自：Young S G. Circulation 82:1583,1990）

表4-3所列发生在外显子内的突变，除XbaⅠ限制性片段长度多态性外，其余均导致氨基酸改变。已有很多研究者致力于研究常见的ApoB基因PFLP与高胆醇血症、高甘油三酯血症硬化的相关关系，但发现令人信服的相关关系的报道不是很多，还有的结果相互矛盾。正如Young指出的那样，有的研究所使用的样本量太小；有的研究对照组的选择不合规范；有的研究基于不同的种族，忽视了正常的种族差异。很显然。在以后的相关研究中，尽可能选用大样本量，合理的选择对照组，考虑不同种族的正常遗传变异无疑对确证某些ApoE基因的RFLP与脂蛋白代谢紊乱的特殊表型以及早发动脉粥样硬化的关联尤为重要。

2．导致血浆胆固醇水平降低的ApoB基因突变

经过许多实验室的努力，一些ApoB基因的无义突变或移码突变导致家族性密度脂蛋白血症均已鉴定（见表4-4）。

表4-4 ApoB基因突变导致短ApoB的合成

ApoB的长度 DNA水平上的突变 短ApoB在血浆脂蛋白中的分布
B-2 在第5内含因子中，G颠换成T 无
B-9 T替代C，使翻译在411号密码子后终止 无
B-25 在第21外显子内有694bp缺失 无
B-27.6 在第24内含子内，剪接部位突变 HDL，LDL
B-29 在第4152核苷酸上，T替代C 无
B-31 cDNA核苷酸4480缺失 HDL及密度大于1.2g/cm3部分
B-32 在密码子1450上，T替代C HDL，LDL
B-32.5 在4631核苷酸上，G替代T HDL及密度大于1.21g/cm3部分
B-37 cDNA核苷酸5391至5394段缺失 VLDL，LDL，HDL
B-39 cDNA核苷酸5591缺失 VLDL，LDL
B-40 cDNA核苷酸5693至5694段缺失 VLDL，LDL，HDL
B-46 在cDNA核苷酸6381上，T替代C VLDL，LDL，HDL
B-49.6 在cDNA核苷酸6963上，T替代C VLDL，LDL，HDL
B-52.8 cDNA核苷酸7295缺失 VLDL，HDL
B-54.8 cDNA核甘酸7539缺失在cDNA核苷酸7655上，T替代C VLDL，HDL
B-61 在核苷酸8525处，有37bp缺失 VLDL，HDL
B-67 cDNA核苷酸9327缺失 LDL，VLDL
B-74.7 cDNA核苷酸10366缺失 LDL，VLDL
B-82 在核苷酸11411上，A替代C VLDL，HDL
B-86 cDNA核苷酸11840缺失 VLDL，HDL
B-87 cDNA核苷酸12032缺失 VLDL，HDL
B-89 cDNA核苷酸12309缺失 VLDL，HDL

(源自：Kane ,J.P.,and Havel, R.J.In:The metalbolic and molecular bases of inherited disease,edited by Scriver, C.R.et al, Vol Ⅱ,p1868,1995,McGraw –Hill,Inc.,New York,U.S.A)

家族性低低密度脂蛋白血症的患者大多为杂合子，即他们携带一个正常的ApoB等位基因和一个变异的ApoB等位基因。纯合子以及复合杂合子患者少见。短ApoB合成的患者血浆中ApoB的浓度较低，仅为正常人ApoB等位基因产生的ApoB-100浓度的2%～10%，其机理尚未完全明了。有人发现，含有ApoB87和ApoB89的LDL比含ApoB-100的LDL更易于被LDL受体摄取。亦有人推测在杂合子患者中，由一个正常ApoB-100等位基因编码的ApoB-100与两个正常ApoE等位基因编码的ApoE组成的脂蛋白颗粒比正常的脂蛋白颗粒多含有1倍的ApoE，故前者易于被LDL摄取清除。这些均有助于解释一部分短ApoB合成患者体内低浓度血浆ApoB及低浓度血浆胆固醇的机制有等进一步努力。不难想到的是，家族性低低密度脂蛋白血症患者血浆中LDL胆固醇低，产生冠心病及动脉粥样硬化的危险性也降低。已有一些报道证实，这些患者不产生动脉粥样硬化且寿命增长。故有人认为，对惯常食用高饱和脂肪、高胆固醇饮食的北美人群，携带合成短ApoB的突变基因非但无害，反而有益于健康。

3．导致血浆胆固醇升高的基因突变。

Brown和Goldstein的经典研究，即LDL受体基因的突变，引起LDL清除障碍，LDL在血浆中蓄积，导致早发动脉粥样硬化，这是家族性高胆固醇血症的主要病因。这些患者的血浆总胆固醇浓度高于7.76mmol/L。然而有相当一部分人的血浆胆固醇浓度在6.47～7.76mmol/L之间，与正常人相比为轻中度升高。长期以来，人们一直推测ApoB基因遗传变异可合成有缺损的ApoB蛋白质，后者与LDL受体亲和力下降，引起LDL清除障碍，LDL在血浆中蓄积。这种推测于1989年得到了证实。Soria等人发现了家族性ApoB100缺损。这些病人在其Apob cDNA第10708个核苷酸位置上，G转换成了A，导致ApoB100的等3500个氨基酸精氨酸变换成了谷氨酰胺。这一突变使其LDL与LDL受体的结合力下降，产生高胆固醇血症。据估计，这种突变在人群中的发生率与LDL受体的突变率接近，即1/500。

另一家族性ApoB100缺损是由ApoB基因第10800核苷酸位置上的C转换成T所致。这一突变ApoB内第3531个氨基酸精氨酸变成了半胱胺酸。8个患者的平均血浆LDL胆固醇水平在6.78mmol/L，而8个未患ApoB基因突变的亲戚为3.88mmol/L。患者LDL对LDL受体的亲和力仅为正常对照组的39%。由于C至T的转换，产生一个新的限制性内切酶切割部位（NsiI）,这将有助于在大范围人群内检测这种突变发生率。

4．其他类型的多态型

距ApoB基因3'末端500个核苷酸碱基对区域，有一DNA片段构成可变动数目的半联重复（variable number of tandem repeats. VNTR）已发现ApoB基因3'末端这种VNTR所致的多态性与心肌梗塞的发作有关联。

ApoB信号肽由27个氨基酸组成。在高加索种族人群中发现了两种多态性：一种为插入等位基因型，编码27个氨基酸；另一种为缺失等位基因型，编码24个氨基酸。Visvikis 等人发现缺失等位基因型与高血浆ApoB 水平、LDL胆固醇水平、LP（a）水平以及总胆固醇水平有关。最近Kammerer等人在34家共686名美籍墨西哥人中发现编码ApoB信号肽的三种等位基因：SP-24，SP-27，SP-29，它们分别编码24，27与29肽。携带SP-24等位基因的纯合子其血浆ApoB与LDL胆固醇的浓度显著高于SP-27纯合子。SP-29杂合子的ApoB与LDL胆固醇水平比SP-24纯合子还高。